《Ageing Research Reviews》：Age-related sarcopenia and the gut microbiome: mechanistic insights into the gut-muscle axis and potential microbiome based therapeutic interventions
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本文综述了肠道微生物组随年龄变化与肌少症发生发展的关联，系统阐述了“肠-肌肉轴”的潜在分子机制，包括短链脂肪酸(SCFA)、胆汁酸(BA)、脂多糖(LPS)和细菌源性氨基酸代谢物的作用。作者指出，通过运动、益生菌、益生元、后生元及新兴疗法(如粪菌移植(FMT)和尿石素A(UA))调节微生物组，可能成为对抗肌少症、促进健康老龄化的新策略。
2. 与衰老相关的肠道微生物组变化
肠道微生物组包含细菌、真菌、病毒和古菌等多种微生物，它们参与调节宿主健康。在成年期，其组成相对稳定，但随衰老，特别是在虚弱和疾病状态下，会出现变化。这种被称为微生物群失调的改变，其特征是多样性下降和组成改变，例如短链脂肪酸(SCFA)生产者(如拟杆菌属、双歧杆菌属)减少，以及变形菌门增加。这进而导致肠道代谢物谱的改变，包括SCFA减少和次级胆汁酸(BA)产生改变。
3. 与年龄相关的肠道通透性改变
动物研究表明，衰老与肠道屏障功能下降相关，其特征是紧密连接蛋白(如连蛋白、闭合蛋白)减少，从而导致肠道通透性增加。肠道屏障可调节营养物质的运输并阻止病原体和毒素进入循环。通透性增加会导致LPS等微生物毒素易位入血，这被认为是导致小鼠衰老相关基础系统性炎症(称为炎性衰老)的因素之一。然而，人类研究的结果则相互矛盾，一些研究表明健康老年人的肠道屏障功能得以维持，而另一些则在有胃肠道问题的老年人中观察到通透性增加。因此，肠道通透性在宿主健康衰老中的作用有待进一步研究。
4. 肌少症与肠道微生物组之间的关联
近年来，探索肠道与骨骼肌之间通讯(定义为肠-肌肉轴)的研究日益增多。主要在衰老小鼠和大鼠模型中进行的研究揭示了肌少症发展与肠道微生物组之间的潜在关联。例如，老年大鼠表现出Sutterella与Barnseilla比率升高，同时瘦体重和腓肠肌质量减少；老年小鼠则表现出拟杆菌门丰度降低和厚壁菌门丰度增加，同时伴有握力及股四头肌、腓肠肌和胫骨前肌重量下降，这表明与年龄相关的微生物组变化和肌少症之间存在关联关系。
人类研究较少，但已发现一些关联。例如，与健康老年人相比，虚弱、肌少症的老年人其微生物分类群组成发生改变，如消化链球菌科和双歧杆菌科增加。此外，与未患肌少症的老年人相比，肌少症成年人的Faecalibacterium prausnitzii、Roseburia inulinivorans等物种以及Lachnopsira、Fusicantenibacteria等属的丰度降低。值得注意的是，其中许多分类群(如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia)是关键的SCFA生产者，这表明它们的耗竭可能导致抗炎信号和肌肉代谢受损。
5. 肌肉蛋白质周转：肠-肌肉轴的潜在作用
5.1. 肌肉蛋白质周转改变、合成代谢抵抗及肠道微生物组的影响
骨骼肌中的蛋白质处于持续周转状态。在肌肉流失状态下，肌肉蛋白质分解(MPB)超过肌肉蛋白质合成(MPS)，导致净蛋白质负平衡。mTORC1、卫星细胞(SC)和泛素蛋白酶体途径(UPP)等分子通路调节这一过程。衰老常伴随合成代谢抵抗的发展，即对氨基酸或运动等关键肌肉合成刺激产生抵抗。肠道微生物组可能通过炎症、胰岛素抵抗和氧化应激等生理变化，影响肌肉蛋白质周转，特别是合成代谢抵抗。这可能由SCFA、BA和LPS等肠道代谢物和毒素浓度的变化驱动，最终导致肌肉生长抑制素增加，同时IGF-1、Akt和AA产生减少。
5.2. 短链脂肪酸与肌少症
衰老和肌少症进展通常与SCFA产量减少有关。SCFA通过不可消化碳水化合物的发酵产生。它们可以通过骨骼肌中存在的SCFA受体GPR43 (FFAR2)和GPR41 (FFAR3)与骨骼肌相互作用。在骨骼肌中，丁酸盐、乙酸盐、丙酸盐和戊酸盐已被证明能增加临床前模型中的葡萄糖和脂肪酸摄取，从而激活AMPK，随后产生乙酰辅酶A进入三羧酸(TCA)循环，导致ATP产生增加，并因能量可用性增加而促进MPS。年龄相关的SCFA产量下降可能减少TCA循环中间体和ATP合成。此外，SCFA可能通过影响线粒体氧化能力来改变线粒体功能。SCFA还通过促进MPS和减少MPB来对抗肌肉萎缩提供保护作用。例如，SCFA混合物保护C2C12肌管免受地塞米松诱导的萎缩；补充SCFA的无菌小鼠骨骼肌质量增加，atrogin-1基因表达下降。丁酸盐还能刺激C2C12成肌细胞增殖，并可能增加分化能力。因此，肌少症个体中丁酸盐浓度下降可能影响骨骼肌的再生能力。
5.3. 次级胆汁酸与肌少症
初级BA(如胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA))在肝脏中合成，经肠道菌群代谢产生次级BA(如脱氧胆酸(DCA)、石胆酸(LCA))。在微生物群失调期间，BA代谢发生改变，初级BA浓度超过次级BA。BA作为信号分子通过核法尼醇X受体(FXR)和G蛋白偶联受体TGR5发挥作用。正常情况下，BA与FXR结合导致回肠中产生成纤维细胞生长因子15/19(FGF15/19)。循环中的FGF15/19预计作用于骨骼肌中的FGFR4受体。然而，在微生物群失调期间，初级BA积累可能抑制FXR-FGF15/19-FGFR4信号传导，进而导致肌肉内ERK信号传导减少，从而降低MPS。此外，BA也可通过质膜G蛋白偶联受体TGR5与骨骼肌相互作用，调节骨骼肌分化和胰岛素敏感性。但BA对骨骼肌质量的影响尚不明确，研究显示TGR5相关信号既可诱导肥大，也可诱导萎缩。
5.4. 肠道屏障渗漏与肌少症
与年龄相关的肠道生理变化可能伴随肠道屏障通透性丧失，导致LPS等微生物毒素易位入血。尽管人类研究结果存在争议，但LPS可能通过TLR4受体与骨骼肌通讯，促进肌肉萎缩。LPS可能导致肌肉萎缩。
5.5. 分解代谢信号与肌肉分解
实验表明，LPS通过TLR4激活介导的MPB增加导致肌肉萎缩。TLR4激活随后导致Akt抑制和FOXO激活。进而，FOXO有助于MAFbx和MuRF1的转录，从而增加UPP。此外，LPS诱导的TLR4和炎性细胞因子激活有助于p38 MAPK激活，随后增加NF-κB，从而增加MAFbx和MuRF-1。除了UPP的改变，MPB也可能通过自噬-溶酶体途径(ALP)信号传导的促进而发生。
5.6. 肌肉蛋白质合成的抑制
同时，LPS也可能通过抑制MPS影响肌肉萎缩。体外研究显示了不同的结果，一些显示MPS下降，另一些则无变化。这种差异可能与孵育时间有关。从机制上讲，LPS可能通过抑制Akt来抑制MPS，从而通过Akt/mTOR/p70S6k通路损害MPS。此外，LPS可能通过受损的线粒体信号传导导致MPS下降。FOXO信号传导已被证明通过增加丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)的转录来抑制骨骼肌碳水化合物氧化。这进而抑制了丙酮酸脱氢酶复合体(PDC)活性，导致丙酮酸氧化减少和乳酸产生增加。这可能通过降低TCA循环活性速率导致ATP合成减少，最终因翻译起始是耗能过程而导致MPS下降。
5.7. 细菌源性氨基酸代谢物
肠道微生物组中，由苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸产生的代谢物对甲酚和硫酸吲哚酚随着年龄增长而增加。在C2C12骨骼肌细胞中，硫酸吲哚酚和对甲酚联合处理通过抑制cdc2-cyclin B复合物从而抑制有丝分裂，以及诱导细胞凋亡，损害了细胞再生。此外，单独的硫酸吲哚酚已被证明可抑制成肌细胞增殖和分化，并增加线粒体ROS产生、肌肉生长抑制素、atrogin-1和自噬。进一步的代谢信号改变也已在C2C12细胞响应硫酸吲哚酚处理中被发现，包括氧化磷酸化减少和糖酵解增加。因此，微生物产生的毒素与骨骼肌之间的交互作用值得进一步研究。
6. 针对肌少症的微生物组干预措施：当前与新兴方向
衰老和肌少症通常与不良后果相关，因此管理肌少症对于提高生活质量和减轻医疗系统负担具有重要临床意义。通过改变肠道微生物组来管理肌少症是一个新的治疗靶点。
7. 运动与肠道微生物组
运动是改善老年人群肌肉质量和功能策略的关键组成部分。运动对肌肉健康的改善作用可能部分由运动诱导的肠道微生物组组成改变所介导。有氧运动(AE)后，老年男性中Oscillospira的相对丰度增加，艰难梭菌减少；老年女性中拟杆菌属的相对丰度增加，且与6分钟步行距离呈正相关。这些发现表明，老年人群的有氧运动干预可恢复微生物组稳态，进而调节健康益处。然而，这些变化的稳健性和持久性尚不确定。抗阻运动(RE)对肌肉质量和功能有主要益处，但其在减少微生物群失调方面的作用尚未明确。有限的研究表明，运动对微生物组的调节可能具有模式特异性，需要进一步研究。
8. 营养补充剂
8.1. 益生菌、益生元和后生元补充
益生菌是活的微生物，摄入后有益宿主健康。补充乳杆菌属已被证明可通过减少分解代谢标志物、氧化应激和增加线粒体生物合成来改善小鼠的肌肉质量和功能。人类的一项荟萃分析发现，补充益生菌对肌肉质量、力量和功能有有益影响，但肌肉力量的增加仅在超过12周的益生菌治疗中显现。此外，研究调查了益生菌补充与运动结合对老年人的益处。一项为期12周的RE和双歧杆菌补充干预导致BMI、体重和体脂百分比显著下降，但RE单独也能显著降低体脂百分比并增加去脂体重。这凸显了益生菌与RE结合在改善身体成分和肌肉力量方面的潜力。
益生元是可被宿主微生物利用以产生健康益处的底物(如不可消化纤维)，也可作为改善肌肉健康的策略。在65岁以上的虚弱成年人中，一项为期13周的含低聚果糖(FOS)的益生元治疗改善了疲劳水平和握力，但对整体虚弱评分无显著影响。然而，最近一项研究显示，为期12周的益生元补充结合RE和支链氨基酸并未显著改善60岁以上成年人的肌肉力量和功能，但改善了认知功能。这表明需要进一步研究益生元对骨骼肌质量和力量的影响。
后生元是能够影响宿主健康的无生命微生物或其成分(如SCFA)。丁酸盐已被确定为临床前衰老和糖尿病模型中肌肉萎缩的潜在治疗方法。在老年小鼠中，丁酸盐治疗增加了肌肉纤维横截面积，减轻了与年龄相关的后肢肌肉质量下降，并减少了脂肪组织质量。这些积极作用可能是由葡萄糖代谢、抗氧化活性、线粒体生物合成的改善以及氧化应激相关标志物的减少所驱动。在糖尿病患者中，丁酸盐治疗可减轻后肢肌肉损失，促进mTOR相关信号传导并减少自噬。目前尚无研究在年龄相关性肌少症背景下调查丁酸盐补充的影响，但一项在COPD患者中进行的研究发现，为期12周的丁酸盐补充改善了握力、步速和平衡能力。
8.2. 新兴疗法
近年来，粪菌移植(FMT)作为肝病和溃疡性结肠炎等疾病的潜在治疗策略受到越来越多的关注。初步研究表明，接受年轻供体FMT的老年大鼠保持了肠道屏障完整性和线粒体功能，并防止了与年龄相关的肌肉质量、力量和功能丧失，这凸显了治疗肌少症的新策略。虽然临床前工作取得了积极成果，但FMT尚未被用作人类肌少症的治疗方法，这可能是因为其高成本和感染等并发症风险。
此外，尿石素A(UA)是一种天然存在的肠道代谢物，由富含鞣花单宁的食物摄入后产生，已被研究用于治疗肌少症。初步研究显示，UA具有多种健康益处，包括通过激活线粒体自噬来维持线粒体呼吸和生物合成。在老年啮齿动物模型中，UA治疗改善了自主跑轮运动和握力。同样，石榴提取物补充可通过减少NF-κB和泛素蛋白酶体途径激活，以及维持mTOR相关信号传导，保护小鼠免受TNF-α诱导的肌肉萎缩。在久坐的老年人中，UA补充可改善细胞和线粒体健康。这些研究表明，UA可能对线粒体健康产生有益影响，进而可能改善骨骼肌健康。
9. 结论
与年龄相关的肠道微生物组组成和肠道屏障完整性的改变已被认为是老年人肌少症的潜在驱动因素。这些改变导致SCFA减少、BA组成改变和循环LPS增加，所有这些都可能导致肌肉蛋白质周转失衡。现有文献表明，通过运动和营养干预来改变微生物组，可作为肌少症管理和预防的干预措施。未来研究应致力于明确导致肌少症发展的分子通路，以便制定以微生物组为中心的干预策略来管理和减少肌少症的发生，从而促进健康老龄化。
