针对BRCA突变转移性前列腺癌中PARP抑制剂的进化序列策略

《ASCO Daily News》：Evolving Sequencing Strategies for PARP Inhibitors in BRCA-Mutated Metastatic Prostate Cancer

7%-10%的转移性前列腺癌患者携带BRCA1/2突变，需PARPi治疗。组合疗法（PARPi+ARPi）作为一线治疗在无ARPi病史的突变患者中有效，尤其适用于HRR缺陷人群。已 treated患者推荐PARPi单疗，并优先于化疗。研究提示早期基因组检测和联合治疗可能改善预后，但需更多数据支持既往ARPi治疗后的疗效。

　　

关键点：

• 大约7%到10%的转移性前列腺癌患者携带BRCA1或BRCA2突变，这预示着不良的预后，并能预测其对PARP抑制剂（PARPi）治疗的敏感性。
• 多项标志性试验评估了PARP抑制剂与雄激素受体通路抑制剂（ARPIs）联合使用作为一线治疗mCRPC的效果，结果显示与单独使用ARPI相比，生存期有所改善。同时，治疗模式已转变为更早地使用ARPI作为转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的标准一线疗法，这使得试验结果的解释变得更加复杂。
• 对于未使用过ARPI的BRCA突变mCRPC患者，应考虑将ARPI与PARPi联合使用作为一线疗法。Talazoparib与enzalutamide联合使用也可能适用于更广泛的HRR缺陷人群，以及之前接受过abiraterone acetate治疗的mHSPC患者。
• 对于之前接受过ARPI治疗的BRCA突变（以及HRR缺陷，对于olaparib而言）患者，PARPi单药治疗仍是一个关键策略，理想情况下应在紫杉烷类化疗之前使用。

问题：哪些患者应该接受ARPI与PARPi联合治疗？哪些BRCA突变mCRPC患者应该接受PARPi单药治疗？

答案：大约7%到10%的转移性前列腺癌患者携带BRCA1或BRCA2突变，这预示着不良的预后，并能预测其对PARP抑制剂的敏感性——PARPi是这些患者的标准单药治疗选择。^1,2最近，多项标志性试验评估了PARP抑制剂与ARPI联合使用作为一线治疗mCRPC的效果，结果显示与单独使用ARPI相比，生存期有所改善，尽管毒性也有所增加。同时，治疗模式已转变为更早地使用ARPI作为mHSPC的标准一线疗法，这使得试验结果的解释变得更加复杂，主要局限于未使用过ARPI的患者群体，并引发了关于最佳治疗顺序的持续疑问。

三期试验TALAPRO-2、PROpel和MAGNITUDE评估了PARPi与ARPI联合使用作为mCRPC一线疗法的效果，结果显示与单独使用ARPI相比，BRCA突变患者以及HRR缺陷患者的放射学无进展生存期（rPFS）更长。^3-6此外，TALAPRO-2还显示，在BRCA突变和HRR缺陷患者中，enzalutamide与talazoparib联合使用能够提高总生存期（OS），这为更广泛的HRR缺陷人群的用药提供了依据。^3-12然而，这些研究中的大多数患者之前未使用过ARPI，这与当前临床实践越来越不符，从而减少了适合接受联合治疗的患者比例。尽管在abiraterone acetate治疗后使用enzalutamide仍能保持一定的疗效，但在后续使用PARPi时的证据仍然有限。¹³在TALAPRO-2研究中，HRR缺陷组中每个治疗组只有16名患者之前接受过abiraterone acetate治疗，探索性分析显示联合治疗在rPFS和OS方面均具有优势。同样，MAGNITUDE研究中只有少数患者之前使用过ARPI，这限制了结果的解释，尽管BRCA突变组的rPFS数据在数值上较为有利。PROpel研究中仅有1名患者之前接受过ARPI治疗。因此，目前尚不确定在ARPI治疗失败后，PARPi与ARPi联合治疗是否能提供实质性的益处。正在进行的一些研究（包括CASPAR NCT04455750和FUZUPRO NCT04691804）可能会为治疗顺序提供更多信息。在当前实践中，对于未使用过ARPI的BRCA突变mCRPC患者，PARPi与ARPi联合治疗是一线治疗的合适选择，Talazoparib和enzalutamide也适用于更广泛的HRR缺陷人群。对于之前接受过abiraterone acetate治疗的BRCA突变mHSPC患者，后续使用talazoparib与enzalutamide可能是一个合理的选择，尽管相关疗效数据有限。

PROfound和TRITON-3试验确立了olaparib和rucaparib作为之前接受过ARPI治疗的BRCA突变（以及HRR缺陷，对于olaparib而言）mCRPC患者的标准单药治疗选项。^14,15现有证据支持在多西他赛之前使用PARPi；然而，对于疾病生物学特性较为强烈的患者或那些已经接受过三联疗法的患者来说，这可能不可行。对于之前接受过ARPI治疗的BRCA突变患者，PARPi单药治疗仍然是一个重要选择，特别是对于那些使用过非abiraterone acetate的ARPI的患者，因为支持从ARPi切换到另一种ARPi的证据相对有限。尽管治疗选择不断扩展，但一个核心原则始终不变：BRCA突变患者应在疾病过程中接受PARPi治疗——无论是单独使用还是联合使用。

基于在mCRPC中建立的联合治疗策略，现在正在探索将PARPi与ARPi联合用于mHSPC作为早期强化治疗手段。AMPLITUDE试验评估了niraparib与abiraterone acetate联合使用治疗HRR缺陷mCRPC的效果，结果显示与abiraterone acetate和安慰剂相比，rPFS显著延长。¹⁶在BRCA突变亚组中，这种益处最为明显，其中中位rPFS显著超过对照组（26个月，HR 0.52，95% CI [0.37, 0.72]；P < .0001），因此该组合获得了监管机构的批准。¹²其他研究（包括TALAPRO-3 NCT04821622和EvoPAR-PR-01 NCT06120491）旨在进一步明确PARP抑制剂在mHSPC中的作用。与其他从二线治疗转为一线治疗的药物类似，PARP抑制剂最终可能在分子选定的患者中发挥更早的作用。因此，早期进行基因组检测以识别HRR改变至关重要，这不仅有助于指导治疗选择，还能随着治疗进展调整治疗顺序。随着治疗手段的进步，长期或晚期出现的毒性问题需要仔细考虑，特别是在靶向放射配体治疗时代，这可能对骨髓功能产生影响。

结论

回顾当前的治疗现状，可以得出以下三点结论：首先，应尽早并普遍地对转移性前列腺癌患者进行基因组检测。其次，对于未使用过ARPI的BRCA突变mCRPC患者，应考虑将ARPI与PARPi联合使用作为一线疗法。Talazoparib与enzalutamide联合使用也可能适用于更广泛的HRR缺陷人群以及之前接受过abiraterone acetate治疗的mHSPC患者。最后，对于之前接受过ARPI治疗的BRCA突变患者（以及HRR缺陷患者，对于olaparib而言），PARPi单药治疗仍是一个关键策略，理想情况下应在紫杉烷类化疗之前使用。