创新性的HIF-2α抑制剂联合治疗策略在转移性透明细胞肾细胞癌中的应用

《ASCO Daily News》：Innovative HIF-2α Inhibitor Combination Strategies in Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma

HIF-2α抑制剂与TKI联合治疗在mccRCC中展现潜力，临床试验显示高应答率但需关注毒性，未来需优化治疗序贯和长期安全性评估。

　　

关键点：

• 大多数散发性转移性透明细胞肾细胞癌（mccRCC）存在VHL基因失活，导致HIF-2α信号通路异常，而像belzutifan这样的HIF-2α抑制剂已被证明有效。
• 值得注意的是，HIF-2α在血管生成通路中起着关键作用，这为将HIF-2α抑制剂与VEGF靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联合使用提供了依据。
• 新型的HIF-2α抑制剂（例如belzutifan和casdatifan）与TKIs的组合显示出良好的疗效，目前正处于进一步的临床试验阶段。

免疫疗法和VEGF靶向TKIs显著改善了mccRCC患者的预后。一线双重免疫疗法（ipilimumab和nivolumab）以及免疫疗法与TKIs的联合治疗（如cabozantinib和nivolumab、lenvatinib和pembrolizumab、axitinib和pembrolizumab）已取得持久的治疗效果。然而，大多数mccRCC患者的预后仍然较差，5年生存率约为18%。¹ 最近的III期研究表明，在先前接受过免疫疗法后再次使用免疫疗法组合并不会改善临床结果。^2,3 因此，对于难治性mccRCC，治疗选择主要限于基于TKIs的方案。需要开发具有新作用机制的新药物来进一步改善患者的预后。

VHL肿瘤抑制基因通过缺氧诱导的转录因子在缺氧通路调节中起着关键作用。^{4VHL基因的丢失会导致HIF激活及下游促细胞增殖基因的表达。值得注意的是，HIF-2α能上调血管生成因子（如VEGFA和PDGFB），并通过促红细胞生成素的产生促进红细胞增多。5 尽管VHL基因的种系失活是遗传性VHL综合征和VHL相关肾细胞癌的典型特征，但在45%至85%的散发性透明细胞肾细胞癌中可观察到体细胞突变导致VHL基因丢失。6,7 因此，VHL通路成为mccRCC治疗的一个独特靶点。}

目前，belzutifan是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准用于VHL相关肿瘤和散发性mccRCC的HIF-2α抑制剂。^8-11 其在mccRCC中的批准基于LITESPARK-005试验，该试验显示每日120毫克的belzutifan相比everolimus可显著延长无进展生存期（PFS）。¹¹ Belzutifan的常见靶标毒性包括贫血、疲劳和缺氧，但与TKIs相关的不良反应（AEs）如腹泻和高血压的发生率较低。¹¹ 鉴于VHL通路与VEGF介导的血管生成之间的复杂关系，将HIF-2α抑制剂与TKIs联合使用可能是进一步提高mccRCC患者疗效的更有效策略（见表1和表2）。^12-15

Belzutifan与TKIs的组合

多项研究评估了belzutifan与TKIs的联合使用效果。LITESPARK-003是一项II期试验，研究了每日120毫克belzutifan与每日60毫克cabozantinib联合治疗mccRCC的效果，试验分为两组：一组为未接受过治疗的患者（组1），另一组为曾接受过免疫疗法的患者（组2）。¹² 组1中，联合治疗的客观反应率（ORR）为70%，其中8%的患者达到完全缓解。¹² 组2中，联合治疗的ORR为31%。¹⁶ LITESPARK-003的更新结果显示，两组患者的PFS中位数分别为30个月和14个月。联合治疗的常见3-4级AE包括高血压（12%）、贫血（10%）和疲劳（8%）。¹²

KEYMAKER-U-03是一项I/II期联合研究，探讨了多种mccRCC的新组合方案；其中Substudy-03-B纳入了曾接受过免疫疗法和TKIs治疗的mccRCC患者。¹³ 中期分析显示，belzutifan与lenvatinib联合治疗的ORR为47%。¹³

基于这些积极的结果，LITESPARK-011试验（NCT04586231）是一项正在进行的随机III期研究，比较belzutifan与lenvatinib联合治疗与cabozantinib单药治疗在曾接受过最多两种治疗的mccRCC患者中的疗效。主要终点为PFS和总生存期（OS）。2025年10月的一份新闻稿显示，联合治疗在PFS方面具有统计学上的显著优势，而OS方面的益处尚不显著，更多结果预计将在未来公布。¹⁷

除了双药组合外，belzutifan还被研究用于三药联合治疗方案。KEYMAKER-U-03研究的Substudy-03-A纳入了未经治疗的mccRCC患者。¹⁴ 结果显示，belzutifan与lenvatinib和pembrolizumab联合治疗的ORR为78%（其中13%达到完全缓解），PFS中位数为32个月。¹⁴

该三药组合中，24%的患者因不良反应而终止研究，最常见的不良反应为贫血（76%）、疲劳（51%）和腹泻（47%）。14 LITESPARK-012试验（NCT04736706）正在进一步评估这种联合方案的疗效。

Casdatifan与TKIs的组合

Casdatifan是一种较新的HIF-2α抑制剂，正在mccRCC中进行研究。该药物能够显著降低促红细胞生成素水平（这是HIF-2α抑制的有效生物标志物），体现了其较强的药理活性。¹⁸ ARC-20 I期试验评估了casdatifan在曾接受过治疗的mccRCC患者中的疗效。¹⁵ 最近的分析表明，casdatifan单药治疗在经过大量预处理的患者中表现出良好的疗效，ORR为25%，且毒性可控。¹⁵

Casdatifan也在与TKIs联合使用中进行研究。ARC-20试验的扩展队列中，casdatifan与cabozantinib联合治疗了曾接受过免疫疗法（无论是否同时使用TKIs）的mccRCC患者。中期分析显示，这种组合的ORR为46%。¹⁵ 最常见的不良反应为贫血（59%）和疲劳（56%）。仅有7%的患者因不良反应需要调整剂量，4%的患者因缺氧而终止治疗。

这些早期积极的结果促成了近期启动的III期PEAK-1试验（NCT07011719）。该试验将曾接受过免疫疗法的mccRCC患者随机分为两组：一组接受每日60毫克cabozantinib加100毫克casdatifan治疗，另一组接受每日60毫克cabozantinib加安慰剂治疗。主要终点为PFS，次要终点为OS和ORR。

未来方向

新型HIF-2α抑制剂与TKIs的组合已成为mccRCC患者的治疗新策略，多项具有潜在变革意义的临床试验正在进行中。然而，未来研究仍需解决一些问题。随着HIF-2α抑制剂及其组合从难治性治疗阶段向早期治疗阶段的应用扩展，后续治疗的最佳顺序尚不明确。此外，尚不清楚在belzutifan或casdatifan治疗后继续使用其他抑制剂是否能保持疗效。此外，还需要长期AE数据和生活质量数据来权衡这些组合的临床益处和潜在毒性。