《Brain, Behavior, and Immunity》：Gut microbiota and metabolite disruption during breast cancer chemotherapy is associated with peripheral neuropathy sensory symptoms and pain
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为解决化疗所致周围神经病变(CIPN)这一常见且严重影响癌症患者生存质量和治疗依从性的副作用，其发病机制尚不完全明确。本研究通过前瞻性队列，探究了化疗期间肠道菌群及代谢物的动态变化与患者报告的神经病变及疼痛症状间的关联。研究发现，化疗期间肠道菌群α多样性降低和β多样性偏移与更严重的神经病变症状相关，且产短链脂肪酸(SCFA)菌减少、粪便SCFA水平下降与此症状恶化有关。该成果将临床前证据拓展至人体，首次系统揭示了化疗期间肠道菌群的动态变化与CIPN症状的关联，并暗示了菌群代谢物（如SCFAs）作为潜在机制的桥梁作用，为开发针对肠道菌群的CIPN预防或治疗策略（如菌群移植、膳食干预）提供了新思路和临床证据。
乳腺癌是全球女性发病率和死亡率最高的癌症。化疗虽能有效提高生存率，但许多化疗药物会引发化疗所致周围神经病变(CIPN)，这是临床上面临的一大挑战。想象一下，手脚麻木、刺痛、灼烧感，甚至影响精细动作，这些症状不仅降低生活质量，还可能导致化疗延迟、减量或提前终止，进而影响治疗效果。尽管约70%的患者会经历CIPN，但目前缺乏基于证据的预防策略和有效的治疗方法，部分原因在于其发病机制尚未完全阐明。
近年来，动物研究提示肠道菌群可能在CIPN中扮演因果性角色，例如，无菌或使用抗生素耗尽菌群的小鼠能抵抗CIPN的发生。然而，探索这一联系的人类研究仍然有限。于是，一个核心问题摆在了研究者面前：在乳腺癌患者化疗过程中，肠道菌群及其代谢产物的变化，是否真的与CIPN症状的恶化有关？为了回答这个问题，一项前瞻性临床研究应运而生。
这项发表在《Brain, Behavior, and Immunity》上的研究，招募了70名早期乳腺癌患者。研究人员在患者首次化疗前（基线）和最后一次化疗输液前（化疗期间）两个时间点，系统性地收集了他们的粪便样本（用于菌群分析和代谢组学）、血液样本以及自我报告的症状信息。研究团队使用16S rRNA测序评估了肠道菌群的多样性和组成变化，通过靶向代谢组学技术量化了粪便和血浆中的短链脂肪酸(SCFAs)与胆汁酸水平，并检测了血液中神经丝轻链(NFL)——一种潜在的CIPN生物标志物——的浓度。患者报告的症状则通过美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准患者报告结局版(PRO-CTCAE?)和患者报告结局测量信息系统(PROMIS?)疼痛强度量表进行评估。研究采用混合效应模型、回归分析等方法，在控制了年龄、体重指数(BMI)、化疗累积剂量等潜在混杂因素后，深入剖析了菌群变化、代谢物水平与临床症状之间的关联。
研究结果揭示了几个关键发现：
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神经病变症状与生物标志物在化疗期间加剧：与基线相比，患者在最后一次化疗时，麻木和刺痛的症状严重程度及对日常活动的干扰均显著增加，同时血液中的神经丝轻链(NFL)水平也显著升高。
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肠道菌群多样性紊乱与更严重的神经病变症状相关：化疗期间肠道菌群α多样性（如观测到的操作分类单元数和香农熵）的降低，以及β多样性（如加权UniFrac距离）的更大偏移（即菌群组成变化更大），均与更严重的化疗所致周围神经病变(CIPN)感觉症状相关。
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特定菌群分类单元在症状患者中减少：在最后一次化疗时出现神经病变症状的患者中，多个已知能够产生短链脂肪酸(SCFAs)的细菌分类单元（如Faecalibacterium、Blautia、Anaerostipes、Bifidobacterium等属）的相对丰度显著低于无症状患者。
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菌群紊乱与代谢物变化相关联：化疗期间肠道菌群α多样性的降低和β多样性的偏移，与粪便中丁酸、乙酸、异戊酸等短链脂肪酸(SCFAs)水平的下降，以及初级胆汁酸（如胆酸CA和鹅脱氧胆酸CDCA）水平的上升相关。
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粪便短链脂肪酸(SCFAs)下降与神经病变症状恶化相关：化疗期间粪便中丙酸、异戊酸和乙酸水平的降低，与更严重的神经病变症状显著相关。
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肠道菌群变化也与一般疼痛症状相关：化疗期间肠道菌群α多样性的降低，同样与更严重的自我报告的一般疼痛症状（频率、强度和干扰）相关。同时，特定细菌分类单元（如Adlercreutzia、Fusicatenibacter减少，Bacteroides增加）的丰度在经历疼痛的患者中也发生了改变。
研究结论与讨论部分指出，这项研究首次在人体中系统地揭示了化疗期间肠道菌群及其代谢产物的动态变化与化疗所致周围神经病变(CIPN)症状之间的关联。它不仅证实了临床前研究中关于肠道菌群参与CIPN的假设，还将关联证据扩展至一般疼痛症状。研究发现，化疗引起的菌群多样性丧失和组成偏移，伴随着产短链脂肪酸(SCFAs)细菌的减少和粪便SCFAs水平的下降，而这些变化与更严重的神经病变症状相关。这提示肠道菌群可能通过其代谢产物（如SCFAs）影响宿主的生理状态，进而参与CIPN的病理过程。尽管循环神经丝轻链(NFL)与患者报告的症状在本队列中关联不显著，但菌群β多样性变化与两者均显示出相似的趋势，暗示了潜在的共性机制。此外，菌群变化与一般疼痛症状的关联也拓展了肠道-脑轴在癌症相关症状中的作用范畴。
这项研究的重要意义在于，它超越了此前多数仅关注化疗前后单个时间点的临床研究，动态地追踪了化疗过程中的菌群变化，并整合了菌群组成、代谢物和临床症状的多维度数据，为理解CIPN的发病机制提供了更全面的视角。更重要的是，它指出了肠道菌群及其代谢物作为干预靶点的潜力。例如，通过膳食补充（如增加膳食纤维以促进SCFA产生）、益生菌/益生元或粪便菌群移植(FMT)等方式调节肠道菌群，未来可能成为预防或缓解CIPN及化疗相关疼痛的新策略。当然，这些发现需要在更大规模的前瞻性研究中得到验证，并进一步探索其背后的具体分子机制。但毋庸置疑，这项工作为改善癌症幸存者的生活质量开辟了一条充满希望的新途径。
