综述：临床已知与机制尚不明确之处：GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的心脏保护作用及炎症调节机制

《Canadian Journal of Cardiology》：Clinical knowns and mechanistic unknowns: cardioprotection and inflammation modulation of GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors

本文综述了SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂通过调节炎症反应改善心血管和肾脏功能的机制及临床试验结果。

　　

埃利斯·Y·金 | 马修·J·费因斯坦

西北大学范伯格医学院内科心脏病学系，伊利诺伊州芝加哥

摘要

心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。近年来，针对钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）的临床试验在多个心血管终点上显示出了积极的结果。除了这些以临床终点为导向的试验外，还有多项机制研究和临床研究揭示了SGLT2抑制剂和GLP-1RAs的炎症调节作用。然而，关于这些疗法如何精确地改变免疫反应的数据仍然有限，而免疫反应在将代谢变化与炎症调节以及最终器官功能联系起来方面起着核心作用。本文总结了已知的以及推测的SGLT2抑制剂和GLP-1RAs的免疫/炎症调节作用，以及目前可获得的关于其心血管益处的研究结果。

引言

心血管疾病（CVDs）是导致发病率和死亡率的主要原因，仅2023年就造成了1920万人死亡。在各种心血管疾病中，缺血性心脏病在全球范围内导致的死亡人数最多。已有充分证据表明，炎症在动脉粥样硬化斑块的形成和进展中起着重要作用。此外，即使控制了传统风险因素，高敏C反应蛋白（hsCRP）水平升高也会增加未来心血管事件的风险。除了缺血性疾病外，心力衰竭（HF）的发病率也在上升，预计到2030年将影响870万美国人。虽然一些疗法能够改善射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者的预后，但针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的疗效相对较少。直到最近几年，这些疗法主要集中在神经激素调节方面，芬雷酮（finerenone）因在2型糖尿病（T2DM）和慢性肾脏病患者中表现出心脏和肾脏保护作用而加入这一治疗类别。

最近，在HFrEF和HFpEF患者中进行的临床试验表明，作用于血糖和代谢轴线的疗法（特别是钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）在心血管和肾脏结局方面具有疗效。SGLT2抑制剂和GLP-1RAs都能有效控制血糖，其中一些GLP-1RAs（如度拉糖肽、塞马鲁肽和替扎肽）在减轻体重方面比SGLT2抑制剂更有效。因此，无论基线时是否患有糖尿病，GLP-1RAs也被广泛认为是一种抗肥胖疗法。此外，一项观察性研究表明，在2型糖尿病患者中联合使用口服塞马鲁肽和达格列净可以更好地控制血糖并减轻体重，这使得联合疗法成为那些单药治疗无法达到血糖目标患者的有效选择。

尽管这些疗法对血糖指数和体重减轻的主要机制已经得到充分描述，但新的数据表明SGLT2抑制剂和GLP-1RAs在炎症调节中也起着关键作用。鉴于炎症在心脏代谢性心力衰竭（HFpEF）发展中的核心作用，明确这些疗法调节炎症的具体机制具有重要意义。本文综述了基于机制研究的SGLT2抑制剂和GLP-1RAs的免疫调节作用，并简要回顾了相关的心血管结局试验及其结果，以提供临床效果的背景信息。

葡萄糖的重吸收通过肾脏近端小管中的SGLT2共转运蛋白完成。这一过程伴随着钠离子从肾小球滤液向细胞内空间的移动，这一过程由基底侧上皮细胞的钠-钾（Na⁺/K⁺）ATP酶维持。SGLT2共转运蛋白负责大部分在肾小球中的葡萄糖重吸收。SGLT2抑制剂通过阻断这一重吸收过程来降低血浆中的葡萄糖水平。另一种同型蛋白SGLT1位于近端卷曲小管更远的位置，也参与葡萄糖的重吸收。SGLT1在包括心脏和肠道在内的多种器官中表达。另一方面，SGLT2主要存在于肾脏中，关于其在心脏中的表达存在争议。在主动脉瓣手术获取的人类左心室样本中，不同个体之间的SGLT2表达水平存在差异。无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者的心脏移植心脏中都检测到了SGLT2的表达，其中糖尿病患者的表达水平更高。目前可用的SGLT2抑制剂对SGLT2的选择性各不相同，其中卡格列净的选择性最低，恩格列净的选择性最高。某些SGLT2抑制剂（如索他格列净）同时对SGLT1也有作用，因此也被视为一种抗肥胖疗法。尽管SGLT2抑制剂的主要作用是降低血浆葡萄糖水平，但其抗炎特性可能与降糖效果无关。在BTBR ob/ob小鼠中，达格列净治疗显著降低了空腹血清C反应蛋白（CRP）水平。此外，达格列净处理的BTBR ob/ob小鼠的心肌组织中NLRP3、IL-1β、IL-6和TNFα的mRNA水平降低。即使在正常血糖条件下培养，达格列净也能显著抑制LPS刺激的心脏成纤维细胞的NLRP3和IL-1β表达，表明其抗炎作用与血糖水平无关。

SGLT2抑制剂对炎症的影响已在多个临床前模型中得到证实。用恩格列净治疗ApoE -/-小鼠8周后，促炎细胞因子（如TNFα和白细胞介素（IL）-6以及趋化因子单核细胞化学吸引蛋白-1（MCP-1）的水平下降。在1型糖尿病大鼠模型中，达格列净治疗降低了心脏组织中的IL-1β和IL-6水平。在高脂饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠中，恩格列净治疗减少了炎症性脂肪组织巨噬细胞（ATMs）的数量，并增加了具有抗炎特性的巨噬细胞的比例，表明巨噬细胞的极化方向发生了向抗炎型的转变。类似的结果也在大鼠心肌梗死（MI）模型中观察到，达格列净治疗使巨噬细胞的极化倾向于抗炎型，减少了纤维化。这些临床前研究表明，SGLT2治疗通过减少促炎细胞因子和趋化因子的产生以及改变巨噬细胞的极化方向来发挥抗炎作用。

在体外实验中，使用小鼠和人类细胞也观察到了类似的效果。在鼠巨噬细胞中，恩格列净处理后LPS刺激引起的TNFα、IL-1β和IL-6水平下降。此外，恩格列净处理还降低了介导促炎反应的转录因子和信号因子（如NF-κB和JAK/STAT）的表达。在LPS诱导的肺损伤小鼠模型中，卡格列净处理降低了骨髓来源的巨噬细胞中促炎标志物（如TNFα和IL-1β）的表达，并增加了具有抗炎特性的M2巨噬细胞的表达。在人类内皮细胞中，达格列净处理抑制了IL-1β刺激引起的促炎细胞因子IL-6和趋化因子MCP-1的分泌。另一项研究显示，达格列净处理显著降低了TNFα介导的细胞间粘附分子-1（ICAM-1）和血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）的表达，这可能表明它减少了白细胞的迁移。这些体外研究表明，SGLT2抑制剂通过减少促炎细胞因子/趋化因子并促进巨噬细胞向抗炎型极化来发挥抗炎作用。

在一项涉及人类参与者的研究中，恩格列净治疗组巨噬细胞中的IL-1β和TNFα水平显著下降，NLRP3 mRNA转录本也有下降趋势。在EMPA-HEART Cardiolink-6试验的亚研究中，将患有糖尿病和已知冠状动脉疾病的参与者随机分配到恩格列净组或安慰剂组，结果显示恩格列净治疗减少了M1巨噬细胞的极化标志物，并增加了表达抗炎M2极化标志物的细胞数量。这些人类研究的结果再次强调了SGLT2治疗对关键炎症细胞因子的抑制作用以及巨噬细胞向抗炎状态的转变。

此外，SGLT2抑制剂对线粒体功能的影响也受到了关注。在心力衰竭大鼠模型中，急性或慢性达格列净治疗均增加了心肌线粒体中的酮体氧化，并减少了氧化应激。长期（3周）达格列宁治疗还提高了左心室收缩力，表明这种线粒体能量变化的改变可能有助于SGLT2抑制剂的心脏保护作用。在LPS处理的小鼠巨噬细胞系中，卡格列净处理显著降低了活性氧（ROS）的水平以及细胞的葡萄糖摄取。RAW264.7细胞的葡萄糖摄取减少与IL-6和TNFα水平的降低相关。这些发现表明，SGLT2抑制剂可能通过调节心肌线粒体功能或直接影响免疫细胞代谢来发挥抗炎作用。

然而，尽管有这些机制数据，关于SGLT抑制剂对心血管疾病患者免疫反应影响的人类数据仍然有限。基于SGLT2抑制剂的研究主要基于随机对照试验，缺乏免疫细胞水平的详细结果。

SGLT2抑制剂的心血管结局试验

多项临床试验显示SGLT2抑制剂对心力衰竭（HF）患者具有心血管益处。最初的SGLT2抑制剂试验是在2型糖尿病患者中进行的，使用了恩格列净（EMPA-REG）和达格列净（DECLARE-TIMI 58）。EMPA-REG纳入了已有心血管疾病的2型糖尿病患者，而DECLARE-TIMI 58纳入了已有或具有动脉粥样硬化心血管疾病风险的2型糖尿病患者。这两项研究均显示主要结局（复合终点）显著降低。

GLP-1RAs的机制和临床疗效

GLP-1是一种在肠道黏膜、胰腺岛细胞和孤束核神经元中产生的肽类激素。通常在进食后通过神经内分泌途径的刺激下分泌。GLP-1通过胰腺岛细胞中的GLP-1受体（GLP-1R）作用，增加胰岛素和生长抑素的分泌并减少胰高血糖素的分泌。重要的是，这种GLP-1介导的胰岛素释放仅发生在高血糖情况下。

GLP-1RAs的心血管结局试验

许多GLP-1RA试验显示，无论是否患有糖尿病，这些疗法都对患者具有心血管益处。LEADER试验表明，对于至少有一种共存心血管疾病或慢性心力衰竭的2型糖尿病患者，利拉鲁肽组的主要结局（心血管原因导致的死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的首次发生）有所改善。LEADER试验还显示利拉鲁肽在所有原因导致的死亡方面都具有益处。

未来方向和结论

先天免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）具有高度可塑性，可以根据不同的环境信号进行重新编程。训练性免疫是指先天免疫细胞在受到刺激后发生细胞代谢重组和长期表观遗传调控变化的现象。这些变化在初始刺激去除后仍然持续存在。当这些细胞再次面对相同或不同的刺激时，这些变化仍然存在。

未引用的表格

表1

表2

致谢

无

资金来源：

M.J.F：美国心脏协会（资助支持：24SFRNCCN1276086, 24SFRNPCN1291224）；美国国立卫生研究院/国家心肺血液研究所（资助支持：R01HL175893, R01HL156792）

披露/利益声明：

M.J.F：吉利德（顾问/顾问委员会），诺和诺德（顾问/顾问委员会）