《Cancer Letters》：Unraveling the potential of targeting methionine metabolism in cancer
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甲硫氨酸代谢通过调控表观遗传、肿瘤微环境重塑及代谢-免疫互作影响癌症进程，MAT2A作为关键限速酶可成为合成致死治疗靶点，甲硫氨酸限制策略与免疫治疗协同具有临床转化潜力。
王邦琪|李旭初|霍振宇|曾凯|陈申|王云宁|朱一鸣|黄玉阳|丁家通|蔡圆婷|李宁|唐宇
中国医学科学院/北京协和医学院国家癌症中心/国家癌症临床研究中心/癌症医院分子肿瘤学国家重点实验室，北京，100021，中国
摘要：
甲硫氨酸代谢是细胞稳态的核心轴，整合了蛋白质合成、氧化还原调节和表观遗传控制。癌细胞对甲硫氨酸的依赖性增强，主要通过增加S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的合成来维持增殖，这促进了异常的DNA和组蛋白甲基化，并维持致癌的转录程序。产生SAM的酶甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）在肿瘤中经常过表达，将营养物质的可用性与表观遗传重编程和肿瘤进展联系起来。除了促进肿瘤生长外，失调的甲硫氨酸代谢还通过调节营养竞争和削弱抗肿瘤免疫来重塑肿瘤微环境（TME）——导致T细胞耗竭和功能抑制。在这篇综述中，我们综合了当前关于癌症中甲硫氨酸代谢的见解，强调了其在表观遗传可塑性、干细胞特性、调控性细胞死亡和代谢相互作用中的作用，特别关注MAT2A作为代谢脆弱性的靶点，并讨论了基于合成致死性的靶向潜力。我们进一步评估了甲硫氨酸限制（MR）策略和MAT2A抑制作为能够重塑TME并与免疫疗法协同作用的新兴干预措施。最后，从一个新颖和综合的角度，我们描绘了甲硫氨酸靶向疗法不断发展的临床格局，并概述了未来的转化方向，旨在提供一个全面的框架来理解其在癌症治疗中的潜力。
引言
甲硫氨酸是唯一必需的含硫氨基酸，在肽链合成过程中作为起始氨基酸。作为同型半胱氨酸和半胱氨酸的前体，它参与包括稳态在内的关键细胞过程。更重要的是，甲硫氨酸是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的关键前体，SAM是DNA、RNA、组蛋白和其他蛋白质表观遗传修饰的通用甲基供体。与正常细胞不同，癌细胞需要不成比例的高水平甲硫氨酸，这种代谢特征被称为甲硫氨酸依赖性或霍夫曼效应。自1959年Sugimura等人首次观察到用甲硫氨酸限制饮食处理的大鼠肿瘤生长显著抑制以来，后续研究表明，用其直接代谢前体同型半胱氨酸替代甲硫氨酸可以阻止大多数癌细胞的增殖，而非恶性细胞对此替代不敏感。在这方面，最近的研究大大推进了人们对甲硫氨酸代谢如何促进癌症进展的机制和转化理解。已经证明，甲硫氨酸的可用性直接限制了细胞甲基供体的供应，从而影响表观遗传和RNA甲基化状态。甲硫氨酸代谢的紊乱通过调节免疫检查点调控和T细胞功能状态来重塑肿瘤-免疫相互作用，增强先天免疫感应和抗肿瘤免疫，并最终影响对免疫检查点阻断的反应。这些发现表明甲硫氨酸在支持恶性细胞的增殖能力方面可能具有独特的作用。此外，Wang等人证明，肿瘤起始细胞（TICs）表现出显著升高的转甲基化率和甲硫氨酸循环活性。这种增强的代谢活动导致甲硫氨酸消耗过多，超出再生能力，从而依赖于外源性甲硫氨酸。新的证据进一步表明，甲硫氨酸代谢不仅促进肿瘤生长，还介导免疫逃逸，使其成为肿瘤微环境（TME）的中心调节器。这种代谢重编程不仅驱动肿瘤细胞的快速增殖，还促进了以营养剥夺和免疫抑制为特征的动态TME的重塑。此外，即使是短暂的甲硫氨酸循环抑制也足以削弱TICs的肿瘤起始能力。总体而言，肿瘤起始细胞中增强的甲硫氨酸代谢似乎促进了恶性增殖，同时积极重塑了一个营养匮乏、免疫抑制的微环境，突显了其在代谢重编程和TME免疫调节界面中的关键作用。
免疫疗法，以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表，通过重新激活抗肿瘤免疫反应和克服免疫逃逸机制，彻底改变了癌症治疗。尽管在不同类型的癌症中取得了有希望的进展，但免疫疗法仍受到疗效异质性和治疗抵抗性的限制。例如，ICIs在黑色素瘤中显示出高疗效，但大多数患者的持久反应仍然罕见。在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，ICIs可以诱导持久反应并显著延长生存期，但大多数响应者最终会进展。这些挑战凸显了迫切需要创新的联合疗法和可靠的生物标志物来预测治疗反应。此外，与代谢相关干预措施相比，免疫疗法具有独特的毒性特征，包括细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
TME通过维持增殖和促进侵袭及转移来驱动癌症进展。随着人们越来越认识到免疫疗法的疗效取决于周围微环境，针对TME的代谢特征（如氨基酸代谢）或使用新型免疫调节剂来提高免疫疗法的疗效和持久性受到了关注。TME由肿瘤细胞和多种非癌细胞组成，包括不同的免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞、周细胞和内皮细胞，所有这些都位于一个经过修饰的细胞外基质中。肿瘤生物学的进展揭示了肿瘤细胞与TME之间的双向交流在维持组织稳态、驱动癌症发病机制和促进侵袭及转移中的关键作用。这种复杂的细胞间相互作用涉及多种机制，如接触依赖性信号传导和旁分泌相互作用。此外，TME表现出明显的异质性，这受到患者特征、癌症组织类型、肿瘤阶段、肿瘤所在器官以及肿瘤是原发性还是转移性的影响。这些异质性已被确定为影响免疫疗法反应的关键因素。值得注意的是，TME处于一个动态状态，会随着肿瘤的进展而适应代谢信号（如氨基酸）。因此，针对其代谢特征（如氨基酸代谢）的精准策略有望提高癌症治疗的疗效和持久性。
鉴于甲硫氨酸代谢在表观遗传调节、免疫调节和肿瘤进展中的关键作用，本综述旨在首先综合当前关于甲硫氨酸在癌症生物学和免疫中的多方面作用的知识，强调代谢和免疫过程如何相互作用以决定治疗结果。此外，我们突出了甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）的功能重要性，这是一种在甲硫氨酸循环中起限速作用的酶，既是癌症的脆弱点，也是潜在的治疗靶点。同时，我们全面整合了最近将甲硫氨酸代谢与肿瘤干性和铁死亡联系起来的研究，强调了甲硫氨酸流量作为影响肿瘤可塑性和治疗脆弱性的潜在共同上游轴。此外，通过整合癌细胞内在的甲硫氨酸依赖性与TME中的免疫细胞表观遗传重编程和代谢竞争，本综述还创建了一个全面的免疫-代谢框架，以理解基于上下文的治疗反应。最后，通过整合机制、免疫学和临床维度，本综述将提供关于新兴甲硫氨酸靶向策略的新颖和全面视角，强调它们的机制基础和在重塑抗肿瘤免疫、提高治疗疗效和改变临床实践方面的转化潜力。
章节摘录
甲硫氨酸代谢和生物功能
作为同型半胱氨酸和半胱氨酸的前体，甲硫氨酸是一种必需的含硫氨基酸。它是第一个被纳入肽链的氨基酸，其缺乏会显著抑制翻译起始和多聚体形成。除了蛋白质合成外，甲硫氨酸还与许多关键的细胞代谢途径相交，包括叶酸代谢、表观遗传甲基化修饰、氧化还原稳态和核苷酸（嘌呤/嘧啶）合成。
癌细胞中的甲硫氨酸代谢
快速增殖的癌细胞需要大量的营养输入来支持大分子合成、维持氧化还原稳态和驱动表观遗传修饰。作为唯一必需的含硫氨基酸，甲硫氨酸在这些过程中起着关键作用。临床前研究表明，甲硫氨酸代谢在癌细胞的生物活动中起着重要作用，包括致癌转化、转移、干细胞维持和细胞死亡。
癌症中的MAT2A
在甲硫氨酸代谢回路中，MAT2A在增殖性和MTAP缺陷肿瘤中构成一个关键的调节节点，在其中它保持了依赖SAM的表观遗传状态，从而维持恶性细胞的适应性。它催化甲硫氨酸转化为SAM，SAM是许多细胞过程的关键甲基供体。鉴于癌细胞依赖甲硫氨酸代谢来维持表观遗传修饰和生化适应，MAT2A的失调已经
TME中的甲硫氨酸代谢和免疫细胞
由于甲硫氨酸对TME中非癌细胞生存也是必需的，其代谢通过调节抗肿瘤免疫对癌症进展产生非细胞自主效应。在本节中，我们讨论了免疫细胞（主要是T细胞和NK细胞）中甲硫氨酸代谢的最新进展，以及其在髓系细胞中的新兴作用。这些免疫调节机制及其功能后果也在表1中详细总结。
靶向甲硫氨酸代谢的治疗意义
靶向甲硫氨酸代谢在癌症中具有广泛的治疗意义，目前有多种互补策略正在积极研究中，从系统的饮食限制到直接药理学抑制关键酶节点。在本节中，我们将总结并批判性地讨论这些新兴方法，重点讨论它们的机制依据、转化可行性和当前的临床证据。
临床实践
在过去十年中，甲硫氨酸代谢已经从主要的临床前脆弱性转变为活跃的临床探索领域。临床研究现在涵盖了广泛的领域，从饮食限制、酶促甲硫氨酸耗竭和基于甲硫氨酸的诊断成像到新兴的分子靶向MAT2A抑制剂。总体而言，这些研究表明，调节系统和肿瘤中的甲硫氨酸可用性在生物学上是可行的。
结论
正如本综述所强调的，甲硫氨酸及其下游代谢物在癌细胞代谢和免疫调节的交叉点上占据着重要位置。甲硫氨酸不仅仅是一个简单的营养底物，它构建了一个复杂的网络，支撑着肿瘤细胞的增殖、代谢适应性、表观遗传可塑性和免疫逃逸。对于癌细胞来说，它们可以利用甲硫氨酸及其主要代谢物SAM来维持致癌程序。
CRediT作者贡献声明
朱一鸣：撰写——审阅与编辑。王云宁：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，软件，概念化。陈申：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，软件。曾凯：撰写——原始草稿，可视化，方法学，概念化。霍振宇：正式分析，数据管理。李旭初：撰写——审阅与编辑，撰写——原始草稿，验证，方法学，调查，正式分析，数据管理。王邦琪：撰写——
出版同意
所有作者均已阅读并批准了手稿的最终版本，并同意将其提交发表。
数据和材料的可用性
本文不涉及新数据的生成或分析。因此，不适用数据共享。
资助
本研究得到了非传染性疾病-国家科技重大项目（资助编号2023ZD0502200, 2023ZD0502205）的支持。
致谢
我们衷心感谢那些为这篇综述提供原始研究的基础的研究人员。他们的辛勤工作和宝贵贡献使我们能够整合当前对癌症中甲硫氨酸代谢的理解。我们还要感谢使用BioRender（
www.biorender.com），它为本文中包含的科学插图的创建提供了一个易于访问和高效的平台。
