《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》：Structural and Vascular Alterations of Deep Cervical Lymph Nodes in Amyloid PET-Positive Alzheimer's Disease Patients
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作为一项创新性的临床研究，本文利用高频彩色多普勒超声(HFCDU)这一无创工具，首次揭示了淀粉样蛋白PET阳性的阿尔茨海默病(AD)患者存在深部颈淋巴结(dCLNs)的结构与血管异常。研究表明，AD患者颈淋巴结数量减少、形状不规则且微血管成像(SMI)阳性率降低，尤其在第五区(Zone 5)差异显著。这些发现为“脑内废物清除障碍参与AD病理”的假说提供了直接影像学证据，并提示淋巴成像有望成为评估AD病理及相关脑淋巴引流功能障碍的潜在生物标志物。
阿尔茨海默病(Alzheimer‘s Disease, AD)是威胁全球老年人健康的重大神经退行性疾病，其核心病理特征包括大脑中淀粉样蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)斑块和过度磷酸化的tau蛋白缠结的异常沉积。长期以来，科学家们认为这些毒性蛋白的清除障碍是AD发生发展的关键。近年来的研究揭示了一个令人兴奋的新发现：大脑并非完全封闭的系统，它拥有自己独特的“排污”系统，即类淋巴系统-淋巴系统耦合，大脑的废物会通过脑脊液(CSF)和间质液(ISF)经由脑膜淋巴管(mLVs)最终引流至颈部深处的深部颈淋巴结(deep cervical lymph nodes, dCLNs)进行清除。这为理解AD的病理机制和寻找新的诊疗靶点打开了全新视角。
然而，尽管动物实验证实了这一通路的重要性，但在AD患者身上，这些关键的“排污站”——深部颈淋巴结——究竟发生了怎样的变化，目前仍然知之甚少。之前有研究采用鞘内注射造影剂的磁共振成像(MRI)技术来追踪这一通路，但这是一种有创检查，限制了其临床应用。因此，迫切需要一种无创、便捷且可靠的方法来评估AD患者的淋巴系统功能状态。
为此，来自韩国首尔蔚山大学医学院峨山医院整形与重建外科的研究团队，包括Tae Hyung Kim、Jin Geun Kwon、Jimmy Sung-Chuan Chao、Jae Woo Kim、Changsik John Pak、Hyunsuk Peter Suh、Jae-Sung Lim和Joon Pio Hong等，开展了一项开创性的研究。他们利用高频彩色多普勒超声(high-frequency color Doppler ultrasound, HFCDU)这一非侵入性、高分辨率的成像技术，系统性地比较了AD患者与认知正常健康对照者之间深部颈淋巴结的结构和血管特征。研究成果发表在了《Cerebral Circulation - Cognition and Behavior》期刊上。
为了回答上述科学问题，研究人员精心设计了这项前瞻性队列研究。他们招募了25名符合2018年NIA-AA研究框架、经淀粉样蛋白PET扫描确认阳性、且全球衰退量表(GDS)评分≥4的AD患者，以及25名年龄匹配、认知正常的健康对照者。所有参与者均接受了针对颈部2-5区的深部颈淋巴结高频超声检查。研究人员使用配备12 MHz探头的佳能Aplio i800 CDU设备，由经验丰富的专科医生操作，评估了淋巴结的数量、形状（椭圆形、圆形、不规则）、内部结构清晰度（形态）、以及微血管状态（采用极速微血管成像Superb Microvascular Imaging, SMI模式进行量化）。通过统计分析，对比两组间的差异，并构建了基于淋巴结特征的简化诊断评分系统。
研究的主要发现被归纳为以下几个方面：
比较AD患者与健康对照组在所有颈椎区域的淋巴结特征：
研究总共分析了481个深部颈淋巴结。与健康对照组相比，AD患者的淋巴结更倾向于呈现圆形或不规则形状，并且内部结构清晰度显著降低。尽管AD组淋巴结总数略少，但统计学差异不显著。不过，当根据血管化状态分层时，AD组中未检测到血管信号（SMI阴性）的淋巴结比例显著更高。这些结果表明，AD患者的淋巴结整体形态趋于异常，且存在血管化不足的现象。
比较AD患者与健康对照组在Zone 5的淋巴结特征：
研究将焦点放在了第五区（Zone 5），这是脑脊液引流通路的重要下游区域。在这里，AD患者的淋巴结特征差异更为突出：
- 1.
数量减少：AD患者第五区的平均淋巴结数量显著少于健康对照者。
- 2.
形态异常：AD患者淋巴结内部结构模糊（清晰度差）的比例更高，且不规则形状的淋巴结显著增多。
- 3.
血管化差异：AD组中SMI阴性（无血管信号）的淋巴结比例显著高于健康组，表明其血管化程度更低。
- 4.
形态-血管化耦合减弱：在健康个体中，不同形状的淋巴结其血管化程度（SMI值）存在显著差异（例如不规则形状的淋巴结SMI值更高），这种关联在AD患者中消失，提示AD患者淋巴结的形态改变与微血管反应之间存在“脱耦联”。
颈部及Zone 5淋巴结特征的不对称性：
研究发现，在AD患者中，淋巴结数量、Solbiati指数（长轴与短轴之比）和SMI血管化程度在颈部两侧均表现出不对称性。而在健康对照组中，这些特征总体呈现对称分布，尤其是在Zone 5区域。这种不对称性可能进一步反映了AD患者淋巴引流功能的紊乱。
评分模型的开发与验证：
为了将上述发现转化为一个实用的临床评估工具，研究人员基于Logistic回归分析开发了一个简化的诊断评分系统。该模型纳入了第五区椭圆形淋巴结的数量、SMI阳性（血管信号>0）以及SMI强度（SMI ≤ 7）等关键变量。最终生成的评分公式为：(3 × 椭圆形淋巴结数量) + (2 × 椭圆形SMI阳性淋巴结数量) + (2 × 椭圆形SMI阳性且SMI ≤ 7的淋巴结数量) - (0.05 × 椭圆形SMI阳性且SMI > 7的淋巴结数量)。该评分系统展现出良好的区分能力，受试者工作特征曲线下面积(AUC)达到0.808。当选择阈值为12.975（近似13）时，诊断AD的灵敏度为64%，特异性为84%。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次通过无创的HFCDU技术，系统性地揭示了AD患者深部颈淋巴结存在明确的结构和血管异常，特别是在第五区（Zone 5）。AD患者的淋巴结数量减少、形状趋于圆形或不规则、内部结构模糊、且血管信号减少。这些形态学改变提示淋巴结功能受损，可能反映了大脑通过类淋巴-淋巴系统清除废物（如Aβ和tau蛋白）的能力下降。从椭圆形向圆形/不规则形状的转变，伴随内部结构清晰度和血管化的下降，可能正是从“高效排污站”转变为“功能障碍”的影像学表现。
本研究的重要意义在于，它将动物实验中揭示的“淋巴引流障碍假说”与AD患者的临床影像学发现直接联系起来。研究的核心成果——即深部颈淋巴结在AD中呈现出可检测的特征性改变，为理解AD的病理生理机制提供了新维度，支持了“外周淋巴系统功能障碍参与AD进展”的观点。更重要的是，HFCDU作为一种简便、无创、经济且可重复的影像学工具，展示了其作为评估脑淋巴引流功能和潜在AD生物标志物的巨大应用前景。研究人员开发的基于淋巴结特征的评分系统，为未来将其整合到AD的辅助诊断、风险分层或治疗反应监测中奠定了初步基础。
当然，本研究也存在一些局限性。例如样本量较小、研究对象局限于特定AD阶段（未涵盖临床前期或轻度认知障碍阶段）、为横断面研究无法阐明因果关系，以及健康对照组未进行淀粉样蛋白PET扫描以完全排除临床前AD等。未来的研究需要在更大规模、更多样化的队列中进行纵向验证，并探讨这些淋巴成像特征与其他AD生物标志物（如CSF生物标志物、PET成像）的相关性。同时，研究结果也激发了对淋巴靶向干预策略（如通过非侵入性手段刺激颈部淋巴管）作为AD潜在治疗新途径的探索兴趣。总之，这项研究为AD的研究开辟了“淋巴成像”这一新领域，为探索AD的病理机制、诊断方法和治疗策略提供了全新的思路和工具。
