《Clinical Colorectal Cancer》：Phase II Study of Pembrolizumab Plus Capecitabine and Bevacizumab for Microsatellite Stable/Mismatch Repair-Proficient Metastatic Colorectal Cancer
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该研究评估了PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合卡培他滨和贝伐珠单抗在微卫星稳定转移性结直肠癌中的安全性、耐受性和初步疗效，结果显示客观缓解率5%（未达15%目标），中位无进展生存期4.1个月，中位总生存期10.1个月，安全性可控。
安德烈亚·博科博（Andrea Bocobo）、朱莉娅·惠特曼（Julia Whitman）、布里奇特·P·基南（Bridget P. Keenan）、凯尔文·科瑟（Kelvin Koser）、韦斯利·A·基德（Wesley A. Kidder）、索尔巴里科尔·皮亚瓦（Sorbarikor Piawah）、凯瑟琳·范·卢恩（Katherine Van Loon）、斯宾塞·C·贝赫（Spencer C. Behr）、K·帕拉夫·科利（K. Pallav Kolli）、陈晓英（Xiaoying Chen）、考特尼·奥诺德拉（Courtney Onodera）、曼朱莎·潘德（Manjusha Pande）、玛丽安·波拉克（Marin Pollak）、蕾妮·王（Renee Wang）、乔尔·巴布多尔（Joel Babdor）、马修·H·斯皮策（Matthew H. Spitzer）、张莉（Li Zhang）、劳伦斯·冯（Lawrence Fong）、克洛伊·E·阿特雷亚（Chloe E. Atreya）
美国加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）海伦·迪勒家族综合癌症中心（Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center），地址：1450 3rd St, San Francisco, CA 94158
摘要
背景：本研究评估了帕博利珠单抗（pembrolizumab）与卡培他滨（capecitabine）和贝伐单抗（bevacizumab）联合治疗微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）的安全性、耐受性和初步疗效。
患者与方法：至少接受过一种氟嘧啶类药物治疗且病情稳定的MSS/pMMR mCRC患者，在第1-14天每天口服1000毫克/平方米的卡培他滨，第1天使用7.5毫克/公斤的贝伐单抗，每3周使用200毫克的帕博利珠单抗。主要终点是根据RECIST 1.1标准评估的总体反应率。次要终点包括安全性、反应持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
结果：2018年4月至2021年10月期间共有44名患者入组。中位随访时间为9.3个月，中位治疗时间为6个月。40名可评估患者的总体反应率为5%，中位反应持续时间为13.5个月。中位PFS为4.1个月，中位OS为10.1个月。13名患者（30%）发生了≥3级的治疗相关不良事件，其中没有不良事件被归类为免疫相关。8名患者（18%）发生了1-2级的免疫相关不良事件。27名患者（61%）需要调整剂量，最常见的原因是掌跖红斑（palmar-plantar erythrodysesthesia）。对部分肿瘤活检样本进行单细胞RNA测序后发现，树突状细胞和肿瘤浸润活化T细胞的频率与治疗时间相关。
结论：帕博利珠单抗与卡培他滨和贝伐单抗的联合治疗在MSS/pMMR mCRC患者中具有可耐受性，且毒性特征符合预期。总体反应率为5%，未达到预定的≥15%的目标；然而，55%的患者治疗持续时间超过6个月。
ClinicalTrials.gov标识符：clinicaltrials.gov:NCT03396926
章节摘录
引言
化疗结合贝伐单抗等生物制剂是治疗微卫星稳定型（MSS）或错配修复缺陷型（pMMR）转移性结直肠癌（mCRC）的主要方法(1, 2)
对于MSS/pMMR mCRC患者来说，仍然存在显著的未满足需求，即需要能够延长生存期并维持生活质量的免疫疗法(3, 4)
几种结合免疫检查点抑制剂的策略被提出
研究设计与伦理监督
这项由研究者发起的研究是一项开放标签、单中心、单臂的II期试验，在加利福尼亚大学旧金山分校（UCSF）的海伦·迪勒家族综合癌症中心进行。研究分为三个阶段：剂量探索的安全性导入队列、扩展队列和中期分析后的队列。本研究的主要终点是在5-FU治疗稳定或进展后达到15%的总体反应率（ORR），被视为具有临床意义的治疗效果
患者
2018年4月至2021年10月期间共有44名患者入组。其中29名患者属于中期分析前的队列，包括在RP2D剂量下接受治疗的6名患者。大多数患者（80%）在入组时已有肝转移。患者之前的治疗线中位数为2线（范围1-5线）。大多数患者（91%）在之前的氟嘧啶类治疗方案中病情进展，86%的患者之前使用过贝伐单抗。有4名患者在病情稳定时入组
讨论
帕博利珠单抗与卡培他滨和贝伐单抗联合治疗的不良事件（AE）总体可控，未出现新的安全问题。严重不良事件的发生率和剂量调整频率（最常见的是掌跖红斑）与多项研究中的结果相似(32, 33)，这些研究涉及帕博利珠单抗与卡培他滨联合治疗多种实体瘤(32, 33)、乳腺癌(33)以及胃或胃食管交界腺癌(KEYNOTE-059, NCT0233541; KEYNOTE-062, NCT02494583)(34, 35)
结论
帕博利珠单抗与卡培他滨和贝伐单抗的联合治疗在MSS/pMMR mCRC患者中具有可耐受性，毒性特征符合预期。虽然总体反应率为5%，未达到预定的≥15%的目标，但约三分之一的患者治疗持续时间超过6个月，且一半的患者治疗持续时间超过6个月，这表明在病情稳定的患者亚群中加入免疫疗法可能具有临床益处
临床实践要点
- • MSS/pMMR mCRC患者对PD-1/L1抑制剂（ICI）单药治疗的反应率较低。
- 含5-氟尿嘧啶的化疗联合生物制剂（如贝伐单抗）仍是MSS/pMMR mCRC初始治疗的标准方案。
- 5-氟尿嘧啶及其类似核苷类药物能刺激免疫系统并提高抗原性。
- ICI与抗血管生成药物的联合治疗在多种肿瘤类型中显示出潜力，数据显示抗VEGF治疗
以往报告
这些数据曾在2022年ASCO年会上部分展示（J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 3565)
资助
本研究得到了默克雪兰德公司（Merck Sharp & Dohme LLC）的支持，该公司是默克公司（Merck & Co., Inc.）的子公司，总部位于美国新泽西州拉赫韦（Rahway, NJ）。默克公司为这项由研究者发起的临床试验（MISP 55385）提供了财务支持。默克公司未参与研究设计、数据收集与分析或文章的撰写。
如需获取支持本研究结果的数据，可联系通讯作者；单细胞RNA测序数据将在论文发表后公开。
伦理批准与参与同意本研究遵循良好的临床实践原则，并获得了相关机构审查委员会和监管机构的批准。研究方案及所有修订内容均得到了各参与机构的审查委员会或伦理委员会的批准。
发表同意所有患者均签署了书面知情同意书。所有作者均能访问研究中的所有数据，参与了手稿的审阅和修改，并对是否发表文章负有最终决定权。
披露
B.P.K.获得了Apexigen America, Inc.、Antengene Corporation、Innovative Cellular Therapeutics、Wugen Inc.、AstraZeneca、Takeda、Roche/Genentech、Affini-T Therapeutics、Boehringer Ingelheim和Regeneron Pharmaceuticals Inc.的研究支持，以及Cartography、Agenus和Regeneron Pharmaceuticals Inc.的个人费用，这些支持与本研究无关。W.A.K.获得了辉瑞公司的研究资助，但与当前研究无直接关联。K.V.L.也获得了研究资助作者贡献声明安德烈亚·博科博（Andrea Bocobo）：负责撰写、审阅与编辑、项目管理和数据整理。朱莉娅·惠特曼（Julia Whitman）：负责撰写、审阅与编辑、项目管理和数据整理。布里奇特·P·基南（Bridget P. Keenan）：负责撰写、审阅与编辑、方法学研究、正式数据分析及数据整理。凯尔文·科瑟（Kelvin Koser）：负责撰写、审阅与编辑、方法学研究、正式数据分析及数据整理。韦斯利·A·基德（Wesley A. Kidder）：负责撰写、审阅与编辑、监督工作及研究实施。索尔巴里科尔·皮亚瓦（Sorbarikor Piawah）：负责撰写、审阅与编辑
