综述：SOHO的最新进展与未来研究方向 | 复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的序贯治疗：证据、挑战及治愈机遇

《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：SOHO State of the Art Updates and Next Questions | Sequencing Therapies in Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Evidence, Challenges, and Opportunities for Cure

复发或难治性大B细胞淋巴瘤治疗策略演变及优化路径，重点探讨双特异性抗体和CAR T细胞疗法的临床应用时机、疗效及与自体干细胞移植的协同关系。

　　

Jacqueline F. Wang | Gilles Salles | Efrat Luttwak

纪念斯隆-凯特琳癌症中心内科淋巴瘤科，纽约州纽约市

摘要

在过去十年中，复发性或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局发生了迅速变化，这得益于多种新型药物的引入以及免疫疗法（如双特异性抗体和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法）的发展。随着这些疗法被纳入常规临床实践，当前的治疗方案越来越依赖于复发的时间节点以及患者的特定因素，例如是否适合接受CAR T细胞疗法。因此，治疗方案的制定变得日益复杂，成为R/R DLBCL管理中的一个主要挑战。在这篇综述中，我们总结了影响当前治疗策略的关键临床试验，并探讨了R/R DLBCL治疗方案的优化方法，旨在提高治愈潜力。

引言

在过去十年中，复发性或难治性（R/R）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的治疗格局发生了显著变化，几种新型药物在晚期临床试验中显示出疗效，同时免疫疗法也得到了发展。其中，双特异性抗体和CD19导向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法重新定义了治疗预期，为那些曾经预后极差或被认为无法治愈的患者带来了持久缓解甚至治愈的可能性。

随着这些疗法被纳入常规临床实践，治疗方案的制定变得日益复杂，成为当代R/R DLBCL管理中的一个重要挑战。传统上，治疗决策主要基于患者是否适合接受挽救性免疫化疗、随后的高剂量化疗和自体干细胞移植（HDT/ASCT）。相比之下，目前的治疗方案更依赖于复发的时间节点以及患者的特定因素，如是否适合接受CAR T细胞疗法。本文将讨论R/R DLBCL的治疗策略及治疗方案优化方法，重点在于提高治愈潜力。

在R/R DLBCL中，治疗方案根据复发时间和是否适合接受HDT/ASCT及/或细胞疗法来进行分层。对于初次治疗即出现耐药或12个月内复发的患者，优先推荐使用CD19靶向的CAR T细胞疗法（axicabtagene ciloleucel [axi-cel] 或 lisocabtagene maraleucel [liso-cel]），这些疗法已基本取代了HDT/ASCT。对于因不符合条件或不可行而无法接受CAR T细胞疗法的患者，推荐的治疗方案包括双特异性抗体联合用药、tafasitamab与lenalidomide的联合用药，或polatuzumab联合用药（如果一线治疗未使用polatuzumab vedotin）。而对于12个月后复发的患者，如果对化疗敏感且符合条件，可先进行挽救性化疗后再进行HDT/ASCT；如果不适合HDT/ASCT，则选择CAR T细胞疗法。对于晚期复发且同时不符合HDT/ASCT和CAR T细胞疗法条件的患者，则使用相同的新型抗体类药物进行治疗（图1）。

章节摘录

CAR T细胞疗法的适用患者

对于对化疗敏感的患者，标准治疗方案是先进行挽救性免疫化疗，然后进行HDT/ASCT。¹然而，由于该方案的强度较高，只有大约一半的R/R DLBCL患者——通常是年龄较小、没有严重并发症或身体状况良好的患者——适合接受HDT/ASCT。¹此外，由于存在化疗耐药性，实际只有约四分之一的患者能够通过HDT/ASCT获得疗效。¹

双特异性抗体单药治疗

在一项I/II期研究中，Dickinson等人评估了glofitamab（一种2:1的CD20xCD3 T细胞结合双特异性抗体）作为单药治疗在至少接受过两种治疗的R/R DLBCL患者中的疗效。¹¹共有154名患者在接受obinutuzumab预处理以减轻细胞因子释放综合征（CRS）后，接受了12个周期的glofitamab单药治疗。¹¹中位随访时间为12.6个月时，39%的患者达到完全缓解（CR），其中35%的患者之前曾接受过CAR T细胞疗法。

基于tafasitamab的治疗方案

L-MIND II期试验评估了抗CD19单克隆抗体tafasitamab与lenalidomide联合用药在80名接受过最多三种系统治疗的患者中的疗效。²⁰Duell等人在最终5年分析中报告，总响应率为57.5%，完全缓解率为41.3%；中位缓解持续时间（DOR）未达到。²¹中位无进展生存期（PFS）为11.6个月，中位总生存期（OS）为33.5个月。²¹值得注意的是，仅接受过一种治疗的患者的响应率更高。

首次治疗12个月后复发

对于首次治疗12个月后复发的R/R DLBCL患者，标准治疗方案是先进行挽救性免疫化疗，然后对化疗敏感的患者进行HDT/ASCT。¹如果患者对化疗不敏感或不适合HDT/ASCT，CAR T细胞疗法是最佳选择。

在采血前暂停治疗

由于物流或临床因素（如保险审批、采血安排、感染控制需求或器官功能优化），R/R DLBCL患者在决定进行CAR T细胞治疗与采血之间可能会存在延迟。³⁶在采血前的这段时间内，可能需要短期系统治疗或局部放疗来维持疾病稳定，直到可以采集T细胞。³⁶

将新型药物纳入一线治疗的意义

DLBCL的治疗格局正朝着将新型有效药物纳入早期治疗阶段的趋势发展。III期试验POLARIX显示，与R-CHOP相比，pola-R-CHP在2年时的无进展生存期（PFS）优势明显（76.7% vs 70.2%；p = 0.02），从而确立了pola-R-CHP作为DLBCL一线治疗的新标准。⁵⁵基于这些结果，FDA于2023年4月批准pola-R-CHP作为DLBCL的一线治疗药物。⁵⁶

结论

R/R DLBCL的治疗方案制定仍然复杂，需要个体化处理，这反映了疾病的异质性和快速变化的治疗环境。由于目前尚无关于最佳治疗顺序的共识，治疗选择应考虑复发时间、是否适合接受HDT/ASCT和CAR T细胞疗法、分子亚型、患者身体状况等因素。直接的头对头比较和真实世界的治疗数据对于制定治疗方案至关重要。

CRediT作者贡献声明

Jacqueline F. Wang：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。 Gilles Salles：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。 Efrat Luttwak：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，概念构思。