慢性阻塞性肺疾病（COPD）中中性粒细胞性气道炎症与铁代谢失调的关联研究

《Clinical Science》：Dysregulated iron metabolism associates with neutrophilic airway inflammation in COPD

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的肺内铁水平升高，或与血管泄漏增加有关。中性粒细胞可能通过引起内皮损伤参与该过程。本研究通过分析两个COPD队列的支气管肺泡灌洗液（BAL）样本，结合基因和蛋白表达检测以及体外实验，揭示了远端气道中性粒细胞性炎症与铁代谢（血红素）失调及血管功能障碍标志物（如VEGF）升高显著相关。研究结果为理解COPD的异质性提供了新视角，并提示针对血管泄漏和铁代谢通路可能是未来精准治疗的潜在靶点。

　　

一项关于COPD（慢性阻塞性肺疾病）异质性的深度探索：聚焦铁、炎症与血管

想象一下，肺部的微小气囊（肺泡）正遭受持续不断的炎症攻击，而这种攻击不仅来自外部吸入的烟雾，还可能源于体内一场失控的“铁风暴”。慢性阻塞性肺疾病（COPD）正是一种以持续性气流受限为特征的复杂疾病，其背后隐藏着多种不同的病理过程。尽管已知肺部铁水平在COPD患者中升高，且中性粒细胞在其中扮演着关键促炎角色，但这两者之间如何相互影响，又与血管系统有何牵连，一直是待解的谜题。

以往研究提示，中性粒细胞可能通过释放蛋白酶损伤血管内皮，导致红细胞渗漏，从而将富含铁的“货物”——血红素带入肺部。然而，这种中性粒细胞驱动的炎症、铁代谢紊乱与血管功能障碍之间的具体关联，以及是否构成了一个特定的COPD患者亚型（即“内型”），尚不明确。为了解决这些问题，来自曼彻斯特大学等机构的研究人员开展了一项深入的研究，成果发表于《Clinical Science》。他们的发现为我们理解COPD的复杂机制打开了新的窗口。

为了探究这些问题，研究者们进行了一项多层面的研究。他们首先从两个独立的COPD患者队列（EvA队列和曼彻斯特队列）中获取了支气管肺泡灌洗（BAL）样本，并根据BAL中性粒细胞百分比（≥3% 定义为neutrophil^high组，＜3%定义为neutrophil^low组）对患者进行分组。研究采用了一系列技术方法，包括：对BAL细胞进行靶向基因表达分析（qPCR），对BAL上清液进行多重蛋白检测，使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）和电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分别测量血红素和总铁水平，并通过体外实验观察脂多糖（LPS）刺激后中性粒细胞相关基因表达的变化以及血红素处理对内皮细胞（HULEC-5a）屏障功能和炎症因子分泌的影响。

研究结果

研究对象的特征

两个队列（EvA和曼彻斯特）的neutrophil^high组和neutrophil^low组患者基线特征基本匹配，但正如分组所依据的，BAL中性粒细胞和巨噬细胞百分比在两组间存在极显著差异。

炎症标志物

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  基因表达：在两个队列中，与neutrophil^low患者相比，neutrophil^high患者BAL细胞中多个炎症相关基因表达显著上调，包括CXCL8（C-X-C基序趋化因子配体8）、IL6R（白细胞介素6受体）、TNFA（肿瘤坏死因子α）以及抗蛋白酶基因SLPI（分泌性白细胞蛋白酶抑制剂）。
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  蛋白水平：在曼彻斯特队列的BAL上清液中，蛋白分析证实了CXCL8、IL6R、TNFα和SLPI等炎症与抗蛋白酶蛋白在neutrophil^high组中水平显著升高。这些蛋白水平的升高与BAL中性粒细胞百分比呈正相关。

铁代谢与血管重塑

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  基因与蛋白表达：neutrophil^high组患者BAL细胞的铁结合蛋白基因（如乳铁蛋白LTF、脂质运载蛋白-2 LCN2）和含铁蛋白基因（如肌红蛋白MB）表达上调。同时，血管功能障碍标志物基因VEGFA（血管内皮生长因子A）的表达也显著升高。
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  蛋白验证：在蛋白水平上，LTF、MB和VEGF在neutrophil^high组中也均显著升高。此外，纤连蛋白和血管生成素-2（ANGPT2）的蛋白水平也升高，尽管其基因表达无差异，提示这些蛋白可能来自血液循环，因血管泄漏而进入肺部。
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  BAL血红素与铁水平：neutrophil^high组患者BAL液中的血红素水平显著高于neutrophil^low组，并且与LTF、MB和VEGF的蛋白水平呈显著正相关。然而，两组间的总铁水平无显著差异。

活化中性粒细胞中的铁和血管基因/蛋白表达

体外实验显示，用LPS激活血液来源的中性粒细胞后，其LTF和VEGFA基因的表达显著增加，表明活化的中性粒细胞本身可以上调这些与铁代谢和血管功能相关的因子。

血红素与内皮功能的体外实验

为了探究血红素升高的潜在影响，研究者用血红素处理肺内皮细胞。结果显示，高浓度血红素（100 μM）会降低细胞活力，而较低浓度（50 和 100 μM）即可显著降低跨内皮电阻（TEER，衡量屏障功能的指标），并诱导内皮细胞产生CXCL8和IL6等炎症因子。这表明血红素可以直接损害内皮屏障功能并促进炎症。

研究结论与讨论

本研究整合了两个独立队列的临床数据与体外实验证据，得出了一个清晰的链条：在COPD患者中，远端气道存在高水平中性粒细胞炎症（neutrophil^high内型）与肺部铁代谢（特别是血红素）失调及血管功能障碍的标志密切相关。这提示我们，中性粒细胞可能通过以下两种方式共同推动疾病进展：一方面，活化的中性粒细胞直接损伤血管内皮，导致血管通透性增加；另一方面，它们自身也上调LTF、VEGF等因子。内皮损伤引发的血管泄漏使得红细胞及其携带的血红素渗入气道，而血红素本身又能进一步破坏内皮屏障并招募更多中性粒细胞，形成了一个“血红素-内皮损伤-中性粒细胞炎症”的恶性循环。

研究的意义在于，它首次在临床样本中将COPD患者的中性粒细胞性炎症内型、铁代谢异常和血管功能障碍系统地联系在一起。这不仅加深了我们对COPD异质性病理机制的理解，更重要的是，为未来的精准医疗策略指明了潜在方向。例如，针对血管内皮生长因子（VEGF）信号通路、使用铁螯合剂或靶向特定炎症介质（如IL-6 trans signalling通路），可能对这类具有“高血管泄漏和高铁负荷”特征的COPD患者亚群特别有效。

总之，这项研究描绘了一幅COPD特定内型的生动图景：过度的中性粒细胞炎症驱动血管功能障碍和铁代谢紊乱，共同加剧肺部损伤。这一发现强调了将患者细分并针对其独特病理过程进行治疗的重要性，为实现COPD的精准医疗迈出了坚实的一步。