用于胱氨酸病的造血干细胞基因疗法

《The New England Journal of Medicine》：Hematopoietic Stem-Cell Gene Therapy for Cystinosis

囊泡性白内障I-II期临床试验显示，CTNS-RD-04（自体CD34+细胞慢病毒递送CTNS基因）治疗安全有效，患者白细胞半胱氨酸水平显著下降，未出现单克隆扩增。

　　

摘要

背景

半胱氨酸贮积症是一种多系统溶酶体贮积症，由编码溶酶体跨膜半胱氨酸转运蛋白CTNS的基因发生致病性变异引起。在半胱氨酸贮积症患者中，半胱氨酸会在所有器官的溶酶体内积累。虽然使用半胱氨酸清除剂半胱胺可以延缓疾病进展，但无法阻止其发生。

方法

在这项为期1-2期的、开放标签的临床研究中，我们对CTNS-RD-04进行了初步评估。该疗法采用携带CTNS互补DNA的慢病毒载体转导自体CD34+细胞，用于治疗半胱氨酸贮积症患者。主要研究终点是CTNS-RD-04的安全性和副作用情况；次要研究终点包括白细胞中的半胱氨酸水平及半胱氨酸贮积的减少情况。在输注CTNS-RD-04之前，患者需停止口服半胱胺；骨髓清除术后1个月，还需停止使用半胱胺眼药水。

结果

共有6名患者（年龄20至46岁）接受了CTNS-RD-04治疗，并接受了29至63个月的随访。CTNS-RD-04的给药剂量为每公斤体重3.63×10⁶至9.59×10⁶个CD34+细胞，载体拷贝数范围为每二倍体基因组0.59至2.91个拷贝。所有患者均实现了持续且高度多克隆的造血重建；治疗24个月时，载体拷贝数范围为每二倍体基因组0.51至2.67个拷贝。共发生了217起不良事件，其中大多数为轻度或中度，且与治疗过程及基础疾病特征相符。未观察到单克隆扩增现象。除患者4（其载体拷贝数最低）外，所有患者的白细胞半胱氨酸水平均有所下降。

结论

在这项小型研究中，针对半胱氨酸贮积症的体外基因疗法CTNS-RD-04的不良反应主要与骨髓清除治疗方案及基础疾病特征一致。治疗后患者的白细胞半胱氨酸水平有所下降。（该研究由加州再生医学研究所等机构资助；ClinicalTrials.gov编号：NCT03897361。）