综述：靶向基质细胞以克服实体瘤对免疫治疗的耐药性

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Targeting Stromal Cells to Overcome Immunotherapy Resistance in Solid Tumors

克服实体瘤免疫治疗抵抗的关键在于靶向肿瘤微环境中的非免疫细胞，如成纤维细胞和血小板。这些细胞通过物理屏障和免疫抑制微环境促进肿瘤免疫逃逸，机制涉及代谢产物调控、HIF-1α激活及ECM stiffening等。研究提出协同策略：一方面改造免疫细胞功能以突破屏障，另一方面精准清除或调控非免疫细胞，如抑制CAFs的FAP表达或阻断血小板-肿瘤细胞相互作用。临床转化需解决异质性细胞清除效率、脱靶效应及联合用药毒性问题，为实体瘤免疫治疗开辟新路径。

　　

作者：程世志、华宇泽、廖全辽、刘巧菲

单位：中国医学科学院北京协和医学院医院普通外科，北京市东城区帅府园1号，邮编100730

摘要

尽管癌症免疫疗法取得了突破性进展，但实体瘤的原发性和获得性耐药性仍然是重要的临床挑战。越来越多的证据表明，包括成纤维细胞、脂肪细胞、血管细胞和血小板在内的多种基质成分通过多种机制积极参与肿瘤的进展。这些成分形成了物理屏障，并促进了免疫抑制性微环境的形成，共同构成了一个保护性机制，使肿瘤能够逃避免疫系统的攻击。尽管仍有许多问题需要解决，但针对基质细胞已成为克服实体瘤免疫疗法耐药性的有希望的策略。此外，基质细胞的独特生物学特性正被用于开发创新的抗肿瘤方法，从而扩展了现有的癌症治疗方法。在这篇综述中，我们系统地阐述了基质细胞如何调节肿瘤的增殖、转移和免疫逃逸，特别强调了它们与免疫细胞的动态相互作用。同时，我们总结了将基质细胞靶向疗法与免疫疗法结合使用的机遇和挑战，为优化治疗策略和推进综合抗肿瘤方法提供了理论框架和新思路。

引言

对肿瘤微环境（TME）中动态相互作用网络的研究为揭示肿瘤进展机制提供了新的视角。传统理论认为肿瘤发生是由恶性细胞中的基因组不稳定驱动的自主过程。然而，现代研究表明，肿瘤细胞与基质成分之间的持续双向相互作用共同塑造了一个促肿瘤发生的微环境。（Hanahan和Coussens，2012）技术的进步，尤其是在单细胞RNA测序和空间转录组学方面，极大地揭示了TME的细胞和空间异质性。（Xu等人，2024a）研究表明，免疫细胞群体通过复杂的分子网络与非免疫细胞群体相互作用。非细胞成分，包括细胞外基质（ECM）、可溶性因子和代谢物，也共同参与了维持肿瘤进展的物理化学屏障的形成。

免疫检查点抑制剂（ICIs）的临床应用标志着癌症免疫疗法的一个新时代。（Sharma等人，2023）从细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抑制剂到程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阻断剂，以及新兴的目标如淋巴细胞激活基因3（LAG-3）和具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT），免疫检查点阻断（ICB）策略不断扩展其治疗范围。（Q. Sun等人，2023a）与此同时，包括双特异性抗体、基因工程免疫细胞和mRNA癌症疫苗在内的创新疗法在血液系统恶性肿瘤中取得了突破性成功。然而，实体瘤的治疗仍面临重大挑战。临床数据显示，只有20-30%的实体瘤患者对ICB治疗表现出持久反应，而获得性耐药性经常导致治疗失败。（Memon等人，2024）嵌合抗原受体（CAR）T细胞难以渗透到富含基质的实体瘤中，这突显了TME介导的免疫抵抗是一个关键的临床难题。（Maalej等人，2023）免疫疗法的耐药性通过多层次的调控机制表现出来。在肿瘤细胞层面，免疫原性的降低源于抗原呈递缺陷、干扰素-γ（IFN-γ）信号传导的失活和表观遗传重塑。在TME内部，免疫抑制性细胞的异常招募、代谢产物的积累、缺氧诱导的缺氧诱导因子-1（HIF-1α）激活以及ECM硬化引起的机械应力共同形成了免疫抑制性回路。这些因素产生了自我强化的反馈循环，表现为免疫细胞浸润减少和耗竭现象，统称为肿瘤免疫屏障（TIB）（Bell和Zou，2024），最终使TME成为一个功能上免疫贫瘠的环境。（Wu等人，2024）

传统的克服免疫疗法耐药性的策略主要针对免疫细胞的内在调控机制。（Wu等人，2024）然而，非免疫细胞在建立免疫抑制性微环境和推动治疗耐药性方面的关键作用长期以来未得到充分认识。最近的研究表明，针对这些细胞亚群不仅可以直接抑制肿瘤转移，更重要的是通过重塑肿瘤免疫微环境（TIME）将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。（Khosravi等人，2024）重要的是，针对非免疫基质细胞的靶向治疗在增强免疫疗法效果方面显示出广泛的有效性，这一效果已在多种肿瘤类型中得到验证。这篇综述系统地阐述了非免疫细胞调节免疫系统的机制。我们重点评估了最近在针对这些细胞成分以克服肿瘤治疗耐药性方面的进展，以及临床转化的挑战。

部分内容摘录

癌相关成纤维细胞（CAFs）：起源和异质性

成纤维细胞是TME中最常见且功能最显著的成分之一。正常成纤维细胞（NFs）通常处于静止状态，表达如α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和成纤维细胞活化蛋白（FAP）等标志物。（Chen等人，2021）不同组织中的成纤维细胞表现出不同的生物标志物和功能，例如胰腺星形细胞和肝星形细胞。

血小板促进肿瘤免疫逃逸和转移

血小板是血液循环中的主要细胞成分之一，定义为来自成熟巨核细胞的无核但具有完整细胞器的细胞质片段。（Furniss等人，2024）研究表明，血小板是TME的重要组成部分，其免疫调节潜力日益受到重视。

血小板与肿瘤及其TME之间存在动态的相互作用。肿瘤患者的血小板计数通常高于健康个体。

结论与未来方向

基质细胞与免疫细胞之间的多维度相互作用越来越被认为是免疫疗法耐药性的关键驱动因素。这些细胞共同形成了物理和免疫学屏障，导致形成了免疫排斥的“冷肿瘤”，从而阻碍了免疫细胞的浸润并抑制了效应功能。临床前证据表明，将非免疫细胞靶向干预措施结合起来具有显著的抗肿瘤协同效应。

伦理批准和参与同意

不适用。

作者贡献

程世志和华宇泽提出了研究概念并撰写了这篇综述。程世志完成了所有图表的制作。刘巧菲和廖全辽参与了讨论、编辑和写作工作。所有作者均已阅读并批准了这篇文章。

资助

本研究得到了国家自然科学基金（82373230、82373289、82172765）、中国医学科学院医学科学创新基金（CIFMS，2023-I2M-2-002、2023-I2M-C&T-B-024、2024-I2M-ZD-001）以及北京协和医学院医院杰出青年人才发展计划（编号UBJ11020）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有已知的利益冲突。

致谢

我们感谢同事黄楠博士、郑怀进博士和合著者华宇泽博士的帮助，同时也感谢廖全教授、刘巧菲教授的团队以及北京协和医学院的支持。

声明利益冲突

作者声明没有可能影响本文工作的已知财务利益或个人关系。

出版同意

所有作者均已阅读并同意这项研究。

作者简介

程世志，硕士，具有临床和实验室项目经验，主要研究方向是肿瘤的新免疫疗法策略及实体瘤疗效的提高。