综述：揭开沉默入侵者的面纱：大脑微环境中的休眠肿瘤细胞

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Uncovering the Silent Invaders: Dormant Tumour Cells in the Brain Microenvironment

本文系统综述脑转移瘤中静止肿瘤细胞（DTCs）的机制，强调脑微环境多组分交互作用对DTCs休眠/增殖动态调控的关键作用，并提出基于微环境靶向和人工智能模型的新疗法。

　　

作者：泽宇飞（Yufei Ze）、戴荣晨（Rongchen Dai）、张玉龙（Yulong Zhang）、奚志超（Zhichao Xi）、徐洪喜（Hongxi Xu） 单位：上海中医药大学药学院，中国上海201203

摘要

脑转移仍然是一个致命的临床难题，其主要原因是由于休眠肿瘤细胞（DTCs）的存在。这种可逆的静止状态使扩散的癌细胞能够逃避传统治疗方法，最终导致复发。本文深入探讨了大脑微环境如何调控肿瘤细胞的休眠状态。我们总结了脑部休眠肿瘤细胞与脑内驻留细胞（包括星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、基质细胞和成纤维细胞）之间的多细胞相互作用。大脑细胞外基质（ECM）的硬度、可降解性和粘附特性作为生物力学因素，对肿瘤细胞的休眠命运起着关键作用。此外，脑部休眠肿瘤细胞具有内在的自我调节机制，通过表观遗传、代谢和免疫逃逸途径来控制其从休眠状态到增殖状态的转变。尽管治疗面临诸多挑战，但针对肿瘤微环境的靶向疗法和基于人工智能的计算模型为根除这些休眠肿瘤细胞提供了新的途径。深入了解这些复杂的相互作用对于开发新的干预措施、防止由休眠肿瘤细胞引发的脑转移复发以及提高患者生存率至关重要。

部分内容概述

背景

肿瘤转移是癌症相关死亡的主要原因。这一复杂的多步骤过程包括局部侵袭、血管内渗出、系统扩散以及最终在远处器官的定植（戴荣晨等，2022；Steeg，2006）。由于大脑作为中枢信息处理器官的重要作用，脑转移尤其具有严重的临床威胁。虽然原发性胶质母细胞瘤很少发生颅外转移，但仍有相当比例的病例会出现脑转移。

脑肿瘤休眠的临床证据

关于脑肿瘤休眠的临床证据主要是间接的，但非常有力，这些证据来自对患者复发模式的观察和尸检研究。1985年Noltenius等人的一项重要尸检研究首次证实，在100例系统转移患者中，有96例存在脑或肝部的孤立扩散癌细胞。

定义、生物标志物和脑肿瘤休眠的功能特征

脑中的休眠肿瘤细胞（DTCs）是指能够长时间存活而不明显增殖的癌细胞，它们可以是分散的单个细胞或小细胞簇。在脑转移的背景下，休眠状态是指细胞在渗出后进入的一种短暂且可能可逆的非增殖状态。在原发性脑肿瘤（如胶质母细胞瘤）中，还存在一种相关的但不同的现象，即静止或缓慢循环的肿瘤细胞亚群。

大脑中的多细胞相互作用调控肿瘤细胞的休眠状态

脑部休眠肿瘤细胞与脑内驻留细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞、神经元、基质细胞、成纤维细胞等）之间的相互作用在肿瘤发展中起着关键作用。高分辨率质谱技术显示，SKBR3 HER2+乳腺癌细胞在暴露于多种脑细胞类型的分泌因子后，其表型会向休眠状态转变。此外，脑部休眠肿瘤细胞的关键过程（如代谢、粘附等）也参与了这一转变。

脑细胞外基质与肿瘤细胞休眠的动态关系

脑细胞外基质主要由透明质酸（HA）、层粘连蛋白和蛋白聚糖组成，这些成分共同构成了调控肿瘤细胞休眠的独特微环境（20, 90）。脑细胞外基质通过其组成（33, 81）、机械特性（28, 46, 47, 60, 73, 89）和粘附信号（6, 26, 32）来主动调控肿瘤细胞的休眠状态。

脑微血管与肿瘤细胞休眠的动态关系最新研究表明，血管周围微环境可以通过促进血管生成和炎症重塑来激活休眠肿瘤细胞（Zetter，1998）。血管生成调节因子的动态变化通过调节血管招募和免疫细胞浸润来影响肿瘤细胞的命运转变。这些过程强调了血管信号传导和微环境相互作用在控制肿瘤细胞重新激活中的核心作用。

肿瘤细胞休眠的自我调节

休眠状态并非对外部信号的被动反应。最新证据表明，脑部休眠肿瘤细胞能够自主调节自身的休眠-增殖转变。这种自我调节机制包括表观遗传记忆、应激适应途径和代谢可塑性等内在过程，使肿瘤细胞能够感知微环境的变化并在休眠和重新激活状态之间切换。

讨论与展望

脑肿瘤休眠是一种长期对抗治疗的抵抗状态，也是神经肿瘤学领域中一个关键但难以攻克的难题。无论是作为明显复发前的微转移灶，还是原发性胶质瘤中的持续治疗抵抗细胞，这些休眠的肿瘤细胞都是治愈转移性和原发性脑恶性肿瘤的根本生物学障碍（16, 22, 72）。尽管在理解肿瘤休眠生物学方面取得了显著进展，但仍存在许多未解之谜。

缩写说明

AI： 人工智能ALL： 急性淋巴细胞白血病BBB： 血脑屏障bmvEC： 脑微血管内皮细胞BTICs： 脑肿瘤起始细胞BTSCs： 脑肿瘤干细胞CNS： 中枢神经系统CSF-1R： 集落刺激因子-1受体DHAP： 二羟基丙酮磷酸DKK1： Dickkopf相关蛋白1DNMT1： DNA甲基转移酶-1DOX： 多西环素DTCs： 休眠肿瘤细胞ECM： 细胞外基质EGF： 表皮生长因子EGFR： 上皮生长因子受体ESM-1：

伦理批准与参与同意

不适用。

作者贡献

泽宇飞（YF.Z.）：撰写初稿、概念构思；戴荣晨（RC.D.）：撰写、审稿与编辑、资金筹集；张玉龙（YL.Z.）：撰写、审稿与编辑、数据可视化；奚志超（ZC.X.）：撰写、审稿与编辑、项目监督、资金筹集；徐洪喜（HX.X.）：项目监督、管理及概念构思。

发表同意

不适用。

数据与材料的可用性

不适用。

未引用的参考文献

（戴荣晨等，2022年）

资助

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：82505087、82404919、82574632）和中国国家创新型人才博士后计划（BX20240230）的支持。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

泽宇飞（Yufei Ze），医学博士，具有普通医学和癌症生物学背景，尤其在肿瘤休眠研究领域具有丰富经验。