《Diabetes Research and Clinical Practice》：Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and the risk of obesity-related cancers: a systematic review and meta-analysis
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GLP-1RA使用显著降低肥胖相关癌症风险，尤其肝癌、结直肠癌等，但甲状腺癌无显著关联，长期效果更明显，需进一步验证机制。
作者：Yousef A. Ateiwi、Rahil Mahmood、Hon Jen Wong、Chen Ee Low、Chun En Yau、Ainsley Ryan Yan Bin Lee、Pei Chia Eng、Matilda Lee、Mark Y. Chan、Ching-Hui Sia
所属机构：约旦大学医学院（安曼，约旦）
摘要
背景
2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的发病率正在上升，且已被确认为恶性肿瘤的风险因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）被广泛用于治疗T2DM和肥胖症，但它们与癌症风险之间的关联仍不明确。本研究旨在评估GLP-1RAs的使用与肥胖相关癌症之间的关系。
方法
我们检索了Embase、PubMed和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）中从研究开始至2025年11月20日的文献。纳入的标准为：针对成人（≥18岁）的T2DM和/或肥胖症患者的观察性研究和随机对照试验，这些研究需报告使用GLP-1RAs或葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）/GLP-1受体共激动剂后的癌症风险。肥胖相关癌症包括子宫癌、食管癌、甲状腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胆管癌、脑膜瘤和多发性骨髓瘤。
结果
共纳入24项研究，涉及3,960,974名患者。结果显示，使用GLP-1RAs与十年内肥胖相关癌症的总体风险显著降低（风险比RR 0.70，95%置信区间0.54–0.89）。其中，肝细胞癌、结直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、食管癌、胆囊癌和多发性骨髓瘤的风险降低，而甲状腺癌的风险未见显著变化。
解读
GLP-1RAs的使用与多种肥胖相关癌症的风险降低有关。需要进一步的前瞻性研究来验证这些发现并阐明其潜在机制。
引言
全球范围内，2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的患病率持续上升。这一趋势归因于多种因素，如饮食和生活方式的改变。2019年，这两种疾病导致的死亡人数超过六百万，使其成为全球主要的死亡原因之一[1]。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）越来越多地被用于治疗T2DM和肥胖症[2]。通过调节多种生理途径（包括胃肠道运动和胰腺α、β细胞功能[3]），GLP-1RAs能够促进饱腹感，从而在体重管理、血糖水平和血压控制方面带来更好的效果[4][5]。
T2DM和肥胖症之间存在密切关联，两者都可能增加多种恶性肿瘤的风险[6]。其潜在的病理生理机制较为复杂：肥胖症中的慢性炎症和T2DM中的高血糖会引发氧化应激、免疫功能减弱以及高胰岛素血症，这些因素均有利于癌症的发生[7]。有研究假设GLP-1RAs可能通过缓解T2DM和肥胖症的严重程度来降低肥胖相关癌症的风险；此外，它们还可能通过抑制胰岛素样生长因子（IGF）/胰岛素信号通路、磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路、激活多种器官中的GLP-1受体以及抑制肿瘤细胞的增殖和迁移来发挥直接作用[8][9]。目前，GLP-1RAs使用与肥胖相关癌症风险之间的关联仍不明确，不同研究得出了不同的结果。一项观察性研究表明，与其他抗糖尿病药物（如二甲双胍或胰岛素）相比，GLP-1RAs可降低肥胖相关癌症的风险[10]；而其他研究则指出某些癌症（如甲状腺癌和胰腺癌）的风险可能增加[11][12]；另有一项研究显示与安慰剂相比无显著差异[13]。
为进一步明确这些矛盾的结果，我们对评估GLP-1RAs对T2DM或肥胖症患者肥胖相关癌症风险影响的队列研究和随机对照试验（RCTs）进行了系统回顾和荟萃分析。通过亚组分析和荟萃回归，我们探讨了这些药物在不同患者群体中的短期和长期潜在差异效应。这些信息不仅有助于医疗保健提供者和患者做出基于风险的决策，也有助于监管机构制定关于推荐最有效和安全的抗糖尿病/抗肥胖药物的政策。
搜索策略和选择标准
本系统回顾和荟萃分析遵循了《系统回顾和荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）指南[14]进行。检索范围包括PubMed、Embase和Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL），时间跨度为从研究开始至2025年11月20日，不设语言限制。
纳入研究的特点
共检索到2,162条结果，剔除重复项后剩余204条，其中112条被选中进行全文检索，最终有24条研究被纳入分析[10][26][27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39][40][41][42][43][44][45][46][47][48]。PRISMA流程图见图1。
纳入的研究中，GLP-1RAs治疗组共有1,329,208名患者，对照组共有2,631,766名患者。
讨论
荟萃分析共纳入24项研究，涉及约四百万患者。与安慰剂、其他抗糖尿病药物或无治疗相比，使用GLP-1RAs的患者在治疗后十年内肥胖相关癌症的总体风险显著降低（风险比RR 0.70）。无论随访时间长短，肝细胞癌和胆囊癌的风险均显著降低。
结论
使用GLP-1RAs与治疗后十年内肥胖相关癌症的风险显著降低有关。对于特定的肥胖相关癌症（多发性骨髓瘤、卵巢癌和食管癌），无论随访时间长短，风险均降低；而胰腺癌、结直肠癌和子宫内膜癌的风险仅在长期随访中才观察到降低。需要进一步的研究来确定因果关系并阐明其潜在机制。
作者贡献
Y.A.A.、R.M.、H.J.W.和C.-H.S.负责研究的概念设计和方案制定。Y.A.A.、R.M.和H.J.W.负责数据分析并起草初稿。所有作者共同参与了稿件的审阅和修订工作。C.-H.S.作为本研究的负责人，对最终稿件进行了审核。
出版同意声明
不适用。
数据可用性声明
本稿件使用了已发表研究中的公开数据，因此没有原始数据可供分享。
资金来源
C.-H.S.获得了新加坡卫生部国家医学研究委员会提供的临床科学家个人研究资助（MOH-001080–00）和过渡奖（MOH-001368–00）的支持。
作者贡献声明
- **Yousef A. Ateiwi**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析、概念构思
- **Rahil Mahmood**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、数据分析、概念构思
- **Hon Jen Wong**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据分析、概念构思
- **Chen Ee Low**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写
- **Chun En Yau**：撰写、审稿与编辑、初稿撰写
利益冲突声明
作者声明以下财务利益和个人关系可能构成潜在的利益冲突：Ching Hui Sia从Amgen、Novartis、Bristol Myers Squibb和Pfizer获得了演讲费；从Boehringer Ingelheim获得了咨询费；还从Amgen和Pfizer获得了旅行资助。其他作者声明没有利益冲突。
致谢
无。
