系统建模预测寄生虫病协同安全药物组合：MetaSynMT多任务学习框架与实验验证

《PLOS Pathogens》：Systematic modeling predicts synergistic and safe drug combinations for parasitic diseases

本综述介绍MetaSynMT，一种新颖的多任务学习框架，旨在为寄生虫病预测兼具协同效应与低毒副作用的药物组合。该模型整合了元路径聚合机制来捕捉药物的高阶语义特征，并通过联合预测协同效应与副作用，实现高效筛选。文章在寄生虫病基准数据集和广谱癌症数据集上验证了其优越性能，并通过体外实验证实了模型预测的组合（大蒜素与锑酸葡胺）对棘球蚴病的100%抑制效果，为抗寄生虫药物开发提供了新工具与理论基础。

　　

材料与方法

伦理声明

本研究涉及的体外实验使用了细粒棘球绦虫的原头节。这些样本来自自然感染绵羊的肝脏。没有动物因本研究而接受额外的专门繁育或体内操作，因此本研究无需特定的动物伦理或生物安全处理批准。

MetaSynMT概述

MetaSynMT是为药物组合协同预测而开发的模型，由三个核心部分组成：药物特征构建、寄生虫病特征构建以及协同效应与副作用预测模块。

数据采集

目前尚无公开的专门用于预测抗寄生虫病药物组合的数据集。为填补此空白，我们构建了一个基准数据集，整合了药物组合的协同信息、药物相互作用数据以及从MalaCards和Harmonizome数据库收集的药物和疾病相关靶点。

寄生虫病药物-靶点图构建

MetaSynMT利用药物和靶点信息构建一个寄生虫病药物-靶点图。从协同性角度看，每种药物可与多个靶点相互作用，治疗效果通常通过与特定生物靶点结合实现。从安全性角度看，重叠的靶点模块可能导致共暴露，潜在地引起毒性副作用。

寄生虫病药物-靶点图的元路径构建

由于两个任务都需要学习药物表示，药物被指定为元路径的端点，以捕捉其属性特征。通过利用药物与靶点之间的拓扑关系，模型可以学习高阶关联以增强语义表示和推理。我们设计了K+1种类型的元路径，其中两端都是药物节点，中间节点由任意数量的靶点组成，从而近似潜在的相互作用路径并促进信息传播。

信息聚合

构建元路径后，我们采用基于元路径引导的信息聚合机制来生成药物节点的特征表示。该过程包括两个阶段：为每种元路径类型提取药物嵌入，然后聚合跨所有元路径类型的嵌入以获得药物节点的最终表示。

寄生虫病特征构建

25种寄生虫病的输入特征由两部分组成。第一部分是寄生虫相关基因矩阵R₁，它是一个25 x 1741的二元矩阵，其中行对应疾病，列对应与之相关的蛋白质编码基因。第二部分是寄生虫病相似性矩阵R₂，它是从R₁使用Jaccard相似性系数导出的25 x 25矩阵。两者都通过带有ReLU激活函数的两层多层感知机处理，最终疾病表示是这两个MLP输出的拼接。

预测模块

对于药物对(d_i, d_j)，我们已经构建了它们各自的基于元路径的特征。模型被训练来预测副作用和协同效应。副作用和协同预测模块都由带ReLU激活函数的多层感知机构成。

结果

实验设置

我们采用留出法将寄生虫病基准数据集按6:2:2的比例划分为训练集、验证集和测试集。为防止信息泄露，测试集中的药物-药物-疾病三元组被排除在训练集之外。由于药物组合顺序无关，每个训练样本都以两种顺序复制。对于验证集和测试集，对两种顺序的预测结果取平均以减轻药物排序引入的偏差。MetaSynMT在PyTorch中基于元路径引导的信息聚合框架实现。节点特征的嵌入维度设置为64，MLP隐藏层包含[2048, 1024, 512]个单元。学习率为0.0005，最多训练50个轮次，如果验证指标连续10个轮次没有改善则提前停止。模型使用Adam优化器优化。模型性能使用多个指标进行评估。

基准方法

为评估MetaSynMT的性能，我们将其与几种代表性的基线方法进行比较。其中，最近发布的MLSyPred主要依赖传统机器学习算法，如随机森林、支持向量机和梯度提升来生成预测。此外，我们还包括了六种最先进的基于深度学习的药物组合预测方法。

比较性能实验

我们将MetaSynMT与选定的基线模型在寄生虫病基准数据集上的协同预测性能进行比较，使用协同预测分数进行二元分类分析。为验证模型的鲁棒性和泛化性能，我们使用了一个广泛应用的癌症协同数据集，即肿瘤学筛选数据集用于协同预测任务。

四种初始特征提取方法的比较实验

为了确定初始特征提取的最佳策略，我们额外使用了三种初始药物/靶点特征提取方法。在寄生虫病基准数据集上的评估结果表明，独热编码方法在所有三个核心预测指标上都取得了最佳性能。因此，我们选择了独热编码方法，因为它参数少、计算效率高，并且能够为下游处理快速提供基础特征。

消融实验与元路径有效性验证实验

为评估MetaSynMT中关键组件的贡献，我们在寄生虫病基准数据集上进行了消融实验。消融变体包括：MetaSynMT-side，移除副作用预测模块，仅执行协同预测任务；MetaSynMT-atten，从基于元路径的信息聚合模块中移除注意力机制。为了评估MetaSynMT中基于元路径的信息聚合模块的有效性，我们将其替换为几种广泛使用的异质图表示学习方法。

参数敏感性分析

我们进行了敏感性分析以评估MetaSynMT中三个关键超参数的影响：设计的元路径中中间靶点的最大数量K、节点嵌入维度d以及学习率lr。

关键元路径分析

在参数敏感性分析中，我们发现当K+1型元路径中中间靶点的最大数量设置为3时，模型达到最佳性能。因此，我们设计了四种元路径：药物-药物、药物-靶点-药物、药物-靶点-靶点-药物以及药物-靶点-靶点-靶点-药物。为了进一步研究这些元路径对药物节点嵌入聚合的贡献，我们从训练集中随机选择了120个药物组合样本。为这些药物对中每种元路径分配的注意力分数在热图中可视化。此外，通过生物学实例分析探讨了两种关键元路径的必要性。以阿苯达唑和粉防己碱的药物组合为例，元路径分布分析显示贡献分数分别为0.31、0.21、0.22和0.26。

预测协同安全药物组合的案例研究

本部分通过案例研究展示MetaSynMT在预测寄生虫病协同安全药物组合方面的能力。我们首先根据协同评分对样本进行排序，然后根据副作用评分排序，最终选出八个具有强协同性和低毒性的药物组合。

大蒜素与锑酸葡胺组合治疗棘球蚴病的体外实验分析

在应用MetaSynMT预测针对寄生虫病的药物组合的协同和副作用评分后，我们进一步选择了几种对棘球蚴病治疗同时表现出强协同效应和低毒性的组合。这六种药物组合涉及八种药物。我们首先进行了针对棘球蚴病的单药最大浓度疗效实验，以选择两种单药均表现出最高疗效的组合。原头节在单药作用下的生存曲线图如图所示。每种药物的LD₅₀值通过梯度浓度测定确定。基于SPSS软件预测的LD₅₀值，梯度浓度设定。构建了大蒜素和锑酸葡胺组合的抑制率剂量-反应矩阵。从剂量-反应矩阵中确定，大蒜素与锑酸葡胺的组合实现了100%的抑制率。我们对对照组、两个单药治疗组和组合组中原头节活力的影响进行了统计分析。然后，我们使用SynergyFinder计算了不同浓度组合下的协同评分。如图所示，使用ZIP、Bliss、HSA和Loewe模型生成的热图和3D协同图表明，ZIP、Bliss和HSA评分均超过10。

讨论

尽管本研究提出了一个药物组合发现框架并进行了初步验证，但我们承认存在一些局限性。首先，使用的文献数据本身存在噪声和潜在偏差。其次，仍然缺乏广泛的外部实验验证，并且依赖于一个二元的、单一的安全性代理指标。总之，MetaSynMT框架作为一个早期药物发现和优先级排序工具，旨在帮助识别潜在高潜力、协同且风险较低的候选组合。

结论

寄生虫病，由多种原生动物和蠕虫引起，仍然是一个紧迫的全球健康问题。虽然联合疗法长期以来被认为是提高疗效和减轻毒性的有前途的方法，但寻找最佳药物对的探索在很大程度上依赖于昂贵且耗时的实验筛选。在此背景下，我们开发了MetaSynMT，一个多任务学习框架，它整合了生物医学数据，并利用元路径引导的聚合来联合预测候选药物组合的协同潜力和安全性。与现有的药物协同预测计算方法相比，MetaSynMT引入了几个显著的优势。首先，整合基于元路径的语义聚合使模型能够捕获药物与靶点之间的高阶关系模式。其次，通过将副作用预测作为辅助任务，该框架明确解决了平衡疗效与安全性的临床需求。第三，该模型的设计使其能够有效泛化到不同的寄生虫病。这些发现将MetaSynMT定位为计算药物组合发现领域一个有前景的进展，提供了一个不仅弥合了疗效与安全性考量，而且展现出转化为现实世界治疗策略的强大潜力的框架。