《Drug Discovery Today》：Tracing the path of non-industry-driven medicine development for rare diseases through regulatory interactions at the European Medicines Agency
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这篇综述系统分析了2000-2022年间由学术界、慈善机构等非产业组织主导的罕见病孤儿药资格（OD）申请、方案协助（PA）和上市许可（MA）的监管路径，并与产业组织进行对比。研究发现，非产业组织发起的OD仅占6.7%，其获得MA的成功率较低（3.3%），且均需转让给产业方。文章强调了定向资助和监管支持的价值，并指出了提高非产业组织监管参与度的机遇。
追踪监管互动
本研究分析了2000年1月1日（孤儿药资格制度引入之年）至2022年12月31日期间与欧洲药品管理局（EMA）的监管互动，包括孤儿药资格（OD）、方案协助（PA）和上市许可（MA）。分析的起点基于OD数据，所有OD数据均来源于公开的欧盟孤儿药产品（OMP）共同体注册库。
数据收集、处理与分析
针对每项监管互动，提取了OD编号、活性物质、疾病、申请人和日期等特征。申请人根据其组织名称被分类为“产业”或“非产业”。产业类包括公司相关实体，非产业类则包括大学、研究机构、协会、基金会、医院、药房或慈善机构等。通过OD编号，将OD与对应的PA程序和MA进行关联，以比较产业和非产业组织，并使用了描述性统计和Kaplan-Meier生存分析。
少数孤儿药资格最初授予非产业组织
在2000年至2022年间，共授予了2734个OD。其中，2550个（93%）最初授予产业组织，183个（6.7%）最初授予非产业组织。这183个非产业OD授予了100个独特的申请人，其中大部分是学术界（53%）或慈善机构（21%）。大多数OD授予了位于法国、意大利和英国的申请人。183个非产业OD中，有68个（37%）是先进治疗药物（ATMP）。
一旦OD被授予，它可以免费转让给另一个组织。在最初授予产业的2550个OD中，有1114个（44%）发生了转让。在最初授予非产业的183个OD中，有58个（32%）发生了转让，其中42个（23%）转让给了产业组织。
从孤儿药资格到方案协助
在2733个OD中，记录了945个（35%）初始PA程序。其中，884个（94%）与最初授予产业的OD相关，占产业OD的35%。Kaplan-Meier分析估计，在OD授予后22年内获得初始PA的概率为40%。
在945个初始PA中，有61个（6.5%）给予最初由非产业组织获得的OD，占非产业OD的33%。其中大多数（72%）由非产业组织申请，其余（28%）发生在OD转让给产业组织之后。与非产业OD相关的初始PA在2015年（16个）和2017年（12个）出现峰值。
在44份非产业PA申请人提交的PA函中，有一半（50%）没有说明寻求建议的理由。在提供了理由的函件中，最常见的三个原因是：与监管要求保持一致、满足“地平线2020”资助计划的要求，或就临床开发寻求建议。
从孤儿药资格到上市许可
在2733个OD中，有349个（13%）最终获得了MA，对应280种独特的药物。在这349个OD中，343个（98%）最初授予产业组织，对应274种独特药物。从OD到MA的时间中位数为4年。Kaplan-Meier分析估计，产业OD在授予后22年内获得MA的概率为23%。
有6个（1.7%）获得MA的OD最初授予了非产业组织，占非产业OD的3.3%。这6个OD在获得MA前均已转让给产业组织。其中5个（83%）在MA时仍保持孤儿药资格，1个（17%）没有。从OD到MA的时间从6年到16年不等。Kaplan-Meier曲线显示，与产业申请人相比，非产业OD获得MA所需时间更长。非产业OD获得MA的估计概率为16%。
对非产业OD当前开发状态的进一步审查显示，在183个OD中，6个（3.3%）获得了MA，24个（14%）在2022年12月31日前被撤销。对于75个（41%）OD，申办方在2019年至2022年间提交了年度报告，其中73个（40%）表明开发正在进行，2个（1.1%）提及因经济或组织原因中止开发。其余78个（43%）OD的开发状态未知。
孤儿药资格的整体发展轨迹
产业与非产业OD的整体发展轨迹（即从OD到PA再到MA）存在差异。此外，文中深入描述了六个最终获得上市许可的非产业OD所对应药物的个体发展轨迹。这些药物包括：用于治疗先天性胆汁酸合成障碍的胆酸（Orphacol?）；用于治疗兰伯特-伊顿肌无力综合征的3,4-二氨基吡啶（Firdapse?）；用于治疗先天性肾上腺皮质增生症的氢化可的松（Efmody?）；用于治疗部分深层真皮和全层烧伤的纯化菠萝蛋白酶（Nexobrid?）；用于治疗异染性脑白质营养不良的、经慢病毒载体转导人芳香基硫酸酯酶A cDNA的自体CD34+细胞（atidarsagene autotemcel， Libmeldy?）；以及用于治疗腺苷脱氨酶（ADA）缺乏导致的严重联合免疫缺陷的、经逆转录病毒载体转导ADA基因的自体CD34+细胞（Strimvelis?）。
加强非产业组织在药物开发中监管参与的机遇
本研究表明，大多数OD授予了产业组织（93%），而非产业组织仅占6.7%。申请PA的OD比例在产业（35%）和非产业（33%）申请人中相似，Kaplan-Meier曲线也表明从OD到PA的时间相近。然而，这一相对较低的比例可能意味着错失了机会，因为成功的MA与获取并遵守PA建议相关。对于通常监管经验较少的非产业组织，PA可能尤为重要。
尽管监管机构已采取措施降低非产业组织的参与壁垒，例如自2020年起为学术机构的PA提供100%的费用减免，但本研究并未观察到该激励措施引入后非产业PA程序的显著增加。这表明除资金支持外，其他因素（如感知的监管障碍、组织能力或对PA及其益处的不了解）也很重要。非产业OD数量绝对值较低也意味着非产业组织对正式监管途径不熟悉，进一步表明需要提高认知和支持。
尽管非产业申请人申请的初始PA程序相对较少，但在2015年和2017年出现了峰值。这与申请人将“地平线2020”资助计划要求作为寻求建议的理由相吻合，表明此类要求能鼓励申请人寻求PA。因此，资助计划的提供方可以帮助引导非产业组织与监管机构接触。
关于MA，只有6个最初由非产业申请人获得的OD对应的药物获得了MA。非产业申请人的OD到MA转化率为3.3%，远低于产业的13%。Kaplan-Meier分析估计，OD授予22年后，非产业申请人获得MA的概率为16%，产业申请人为23%，表明非产业组织可能需要更多时间。所有6种药物均是在转让给产业后才获得MA，这表明非产业与产业可以通过协作互补。值得注意的是，Strimvelis的OD在获得MA后，因产业持证人出于经济考虑，被转回给最初的非产业申请人Fondazione Telethon，以防止该药退出市场。Fondazione Telethon获得了相对较多的OD，并成为首个非产业持证人，这可能表明非产业组织在药物开发方面正变得更加专业和成功。
局限性与未来研究方向
本研究首次通过监管互动捕捉了非产业组织对罕见病药物开发的贡献，但也存在一些局限性。首先，非产业参与的真实程度可能被低估，因为一些非产业驱动的项目可能在申请OD之前就已对外许可或剥离给产业，因此被归类为产业来源。此外，咨询公司或制药公司可能代表非产业组织参与EMA程序，以获取经济激励或减少工作量。本研究也未获得关于这些潜在关系的数据。
本综述的局限性还包括可能低估了PA的数量，因为申请人可能（无意中）申请了科学建议（SA）而非PA，或者PA在数据库中可能（意外地）被归类为SA。此外，一些申请人可能从国家主管机构获得了SA。最后，横断面设计意味着一些获得OD的药物可能仍在开发中，未来仍有可能获得MA。
未来的研究可以探索诸如资助计划要求等激励措施，以鼓励非产业组织的监管互动。进一步研究拥有多个OD的非产业申请人（如Fondazione Telethon），有助于理解非产业组织如何促进罕见病药物开发。此外，调查药物在获得OD之前在何处首次开发是另一个有趣的研究方向。探索各种合作模式（如对外许可、分拆公司和咨询安排）也有助于确定有效的药物开发策略。鉴于本分析仅关注罕见病，未来研究的一个有前景的方向是审查非产业组织开发非罕见病药物的监管互动。
最后，未来的研究可以关注非产业组织在多大程度上能从内部支持办公室中受益，这些办公室可以促进其与监管机构的互动，并帮助其与潜在的产业合作伙伴建立联系，以社会负责任的方式将药物推向市场。此类办公室的结构和角色可能因组织类型而异。例如，学术界可能已有技术转移办公室可以扩展其职能，而慈善机构可能需要不同的形式。我们希望加强对非产业组织的支持，将有助于为罕见病开发出新的、有效、安全且可负担的药物。
结论
自2000年《孤儿药法规》实施以来，与产业相比，开发罕见病药物的非产业组织与EMA之间的监管互动仍然有限。一些非产业组织响应资助计划的要求寻求监管建议，表明此类条件可以作为有效的激励措施。少数由非产业组织获得OD的药物最终获得了MA，但均发生在转让给产业之后。这强调了非产业与产业之间的合作是有益的，并且应以负责任的方式推进，以确保患者公平获得药物。因此，非产业持证人的出现说明了对新药物开发模式日益增长的兴趣。
