综述：长链非编码RNA在多形性胶质母细胞瘤中的干扰作用：下一代治疗的关键靶点

《Drug Discovery Today》：Interference of long noncoding RNAs in glioblastoma multiforme: key targets for next generation therapeutics

本文综述长非编码RNA在胶质母细胞瘤中的调控机制及靶向治疗潜力，探讨其通过修饰细胞通路和联合疗法逆转耐药性的策略，为精准治疗提供新方向。

　　

Soushruti Sarkar | Subhrangsu Chatterjee

生物科学系，Bose研究所，加尔各答700091，印度

摘要

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的原发性脑肿瘤，由于其不可控的进展和对标准治疗的抗性，患者的生存率较低。在这些严重的治疗失败中，长链非编码RNA在GBM的发病机制中起着重要作用，影响干细胞特性、基因表达、肿瘤增殖、血管生成和治疗抵抗性。它们在组织中的特异性表达以及在体液中的持久性表明它们具有潜在的治疗靶点价值。本文综述了它们通过调节细胞通路以及组合治疗方式影响药物抵抗性的独特机制，为GBM的治疗提供了新的途径。

引言

到目前为止，我们遗憾地观察到，被诊断为多形性胶质母细胞瘤（GBM）这样的毁灭性原发性脑肿瘤的患者，根据世界卫生组织的分类属于IV级星形细胞瘤，诊断后的生存期最多只有约14-16个月，因为我们尚未找到任何标准的治疗方法来对抗这种致命疾病。¹ 这些肿瘤生长速度极快，几乎不给标准治疗（如手术切除、放疗和化疗）留下发挥作用的时间。¹ 由于具有复杂的遗传和分子异质性，用现有方法治疗GBM变得非常困难。然而，希望未来能够拯救GBM患者的一类RNA分子——长链非编码（lncRNA）应运而生。² 从名称就可以看出，它们不编码蛋白质。但令人惊讶的是，它们在调节基因表达方面发挥着许多独特而关键的作用。许多细胞过程，如干细胞特性、细胞增殖、分化、血管生成和凋亡等都受到它们的影响。与较短的非编码RNA不同，lncRNA能够形成复杂的二级或三级结构，并通过多种机制（支架、诱饵、海绵、引导物、信号）来调节染色质、转录、RNA稳定性、翻译和蛋白质相互作用。² 由于它们的组织特异性、在体液中的稳定性以及调节作用，lncRNA可以作为有效的生物标志物（用于诊断、预后或预测）。³ 近年来，研究人员发现lncRNA是癌症进展中的关键调节因子，包括在GBM中，使它们成为有前景的治疗靶点。⁴ 同时，RNA治疗技术的发展，包括反义寡核苷酸（ASOs）、RNA干扰（RNAi）、基于CRISPR的编辑技术以及调节lncRNA-蛋白质相互作用的小分子，为直接靶向GBM中的致癌或致病lncRNA提供了可能性。⁴

标准GBM治疗方法，特别是基于替莫唑胺（TMZ）的化疗，⁵ 通常由于肿瘤能够通过多种机制逃避治疗而失败，例如增加药物外排、DNA损伤以及激活生存信号通路（如磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）、⁶ 核因子κB（NF-κB）⁷等。这些抵抗机制是由lncRNA通过调节肿瘤抑制基因和致癌通路来介导的。因此，促进了细胞存活和药物抵抗性。⁶, ⁷ 已发现某些lncRNA（如HOX转录反义RNA（HOTAIR）、核富集丰富转录本1（NEAT1）、转移相关肺腺癌转录本1（MALAT1）、HOXC簇反义RNA 3（HOXC-AS3）、长基因间非蛋白质编码RNA 657（LINC00657）、长基因间非蛋白质编码RNA 1426（LINC01426）、小核仁RNA宿主基因6（SNHG6）、OIP5反义RNA 1（OIP5-AS1）、KTN1反义RNA 1（KTN1-AS1）^{15和LPP反义RNA 2（LPP-AS2）16）促进了GBM的进展。然而，最近的实验和转化研究表明，直接干扰致癌lncRNA可以改变GBM的病理生物学特征，包括干细胞特性、侵袭性、血管生成和对TMZ及放疗的抵抗性。这些发现将lncRNA从被动生物标志物重新定位为活跃的可药物调节因子。因此，本综述重点讨论了在GBM中通过干预lncRNA进行治疗的方法，仔细评估了支持lncRNA作为下一代精准治疗靶点的实验证据、递送策略和早期临床进展。}

lncRNA的分类和结构

lncRNA根据以下方式进行分类：(i) 基因组位置，如正义lncRNA（与附近的蛋白质编码基因同方向转录，通过影响mRNA稳定性、剪接和翻译来调节基因表达）、反义lncRNA（从蛋白质编码基因的反链转录，通过调节染色质结构和RNA稳定性或干扰转录来调节基因表达）、内含子lncRNA（起源于蛋白质编码基因的内含子中）

lncRNA在GBM中的机制作用

lncRNA通过调节基因表达、染色质结构、细胞信号通路和治疗抵抗性，在GBM中发挥重要的调节作用。¹ 它们通过多种相互关联的机制作为多功能的分子调节因子，大致可分为表观遗传、转录和转录后调节；其分子相互作用可以从机制上分为信号传导（以特定方式转录的lncRNA作为信号传导因子）

lncRNA干预对GBM病理生物学、疾病进展和预后的影响

尽管许多研究已经记录了GBM中异常的lncRNA表达，但一个更引人关注的问题是，改变这些分子是否能够显著改变疾病的进程。越来越多的实验证据表明，干扰特定的lncRNA不仅可以调整细胞行为，还可以重塑肿瘤生物学的基本方面，影响GBM的生长、侵袭性、对治疗的反应，并最终影响患者的预后。¹, ⁴

未来方向和展望

与传统疗法相比，lncRNA在GBM的管理中显示出显著的优势，使其成为更具有前景的诊断和治疗靶点。lncRNA表现出高度的组织和疾病特异性表达模式，使其比传统的基于蛋白质的方法或小非编码RNA成为更准确的生物标志物和治疗靶点，后者在多种疾病中往往具有重叠的功能。与microRNA和mRNA相比，lncRNA更加稳定

结论性评论

尽管这些进展令人鼓舞，但GBM的治疗仍面临重大挑战。正在进行的研究和临床试验对于验证这些方法并将其转化为标准护理实践至关重要。迄今为止取得的进展体现了通过创新和靶向疗法改善GBM患者预后的承诺。虽然基于lncRNA的治疗正在单独探索中，但它们与许多现有药物方案的整合尚未明确。

未引用的参考文献

[43], [54], [55].

CRediT作者贡献声明

Soushruti Sarkar：撰写——原始草稿、可视化、验证、资源获取、方法学设计、调查、数据分析、概念化。Subhrangsu Chatterjee：撰写——审阅与编辑、监督。

致谢

作者感谢Bose研究所及印度政府科学技术部（DST）通过INSPIRE奖学金计划提供的财务支持。