《Drug Discovery Today》：Progress in allergen immunotherapy via advanced transdermal delivery routes
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本综述系统评述了食物过敏原免疫疗法（AIT）的局限性与前沿进展。文章重点聚焦于经皮递送新技术，包括微针（MN）、离子导入、超声导入和喷射注射器等，这些技术通过最小侵入方式将过敏原递送至皮肤抗原呈递细胞（APC），旨在克服传统口服（OIT）、舌下（SLIT）和皮下（SCIT）疗法的缺陷，以期提升安全性、耐受性和患者依从性，为花生、坚果等食物过敏的脱敏治疗提供新策略。
引言：严峻的食物过敏挑战
食物过敏，尤其是花生和树坚果过敏，可引发严重的过敏反应，促使新型免疫疗法的开发。传统的过敏原免疫疗法（AIT），包括口服（OIT）、舌下（SLIT）和经皮（EPIT）途径，疗效不一，且受到不良反应和依从性差的限制。
过敏原与食物过敏
过敏概念由Clemens von Pirquet于1906年提出，而免疫球蛋白E（IgE）于1966年被发现，确立了其在过敏性疾病中的核心作用。超过160种食物可引发过敏，其中坚果、鸡蛋、牛奶和海产品是常见的过敏原。在英国，约6%的成年人受食物过敏影响。花生过敏在西方国家患病率约为2%，且呈上升趋势。主要的花生过敏原包括Ara h 1, 2, 3, 6, 8, 9。树坚果（如开心果、腰果、核桃、榛子）之间以及与花生之间存在因结构同源性导致的频繁交叉反应。
过敏原蛋白超家族
致敏蛋白可分为几个主要超家族。脯氨酸蛋白包含2S白蛋白和脂质转移蛋白（LTP），后者是因其在不同种子、坚果和水果间的交叉反应性而被认为的泛过敏原。病原相关蛋白10（PR-10）在植物防御中起作用，与花生、树坚果中的同源蛋白交叉反应，可导致口腔过敏综合征（OAS）。杯状蛋白过敏原包括豌豆蛋白（7S球蛋白）和豆球蛋白（11S球蛋白），其杯状核心赋予热稳定性。油质蛋白和防御素也被确定为坚果中的过敏原。
传统过敏原免疫疗法（AIT）的局限
AIT旨在通过重复给予过敏原提取物诱导脱敏。其机制涉及诱导过敏原特异性Treg细胞，减少Th2细胞因子（如IL-4, IL-5, IL-13）释放，增加IgG4和IgA产生，从而抑制IgE介导的效应细胞活化。然而，传统方法各有不足：口服免疫疗法（OIT）存在胃肠道不良反应风险且患者依从性低；舌下免疫疗法（SLIT）虽然方便，但脱敏效果有限，依从率仅18-45%；皮下免疫疗法（SCIT）因安全性问题（曾有致死病例报告）不适用于食物过敏；经皮免疫疗法（EPIT，如Viaskin?贴片）安全性高，但临床脱敏效果通常有限，且需要长期每日使用。
先进的经皮治疗技术
本综述的核心是探讨新兴的先进经皮免疫治疗技术，它们通过物理方式增强角质层渗透，实现过敏原的高效、微创递送。
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喷射注射器：通过高压射流将药物无针注入皮肤，已用于过敏性鼻炎的SCIT临床试验。它通过压缩气体高速排出，迫使药物进入皮肤。
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超声导入：利用超声的热效应和空化效应在角质层形成微通道，增强分子扩散。在淋巴管内免疫治疗中，超声应用于淋巴结可改善过敏原摄取。
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离子导入：施加低电压电流，通过电迁移驱动带电药物分子穿透皮肤。该技术可实现可控的递送速率，已成功用于卵白蛋白等过敏原的递送，能激活抗原呈递细胞（APC）并引发免疫应答。
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微针（MN）：这是一项极具前景的创新技术。微针阵列可穿透角质层但不及真皮层神经，实现无痛、安全的递送。根据设计不同，微针可分为多种类型：
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实心微针：先刺破皮肤形成微通道，再涂抹药物制剂。
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涂层微针：针体表面涂覆药物，插入后涂层在组织间液中溶解释放药物。
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空心微针：具有中央通道，可直接进行微注射。
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可溶解微针：由生物可降解材料制成，插入后整个针体溶解，一步完成药物释放。
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可膨胀（水凝胶）微针：插入后吸收组织间液膨胀，从储库中释放药物。
微针通过将过敏原直接递送至真皮层的树突状细胞和朗格汉斯细胞等APC，促进Th1和调节性T细胞（Treg）活化，同时抑制Th2介导的IgE应答，从而诱导免疫耐受。
微针在过敏原免疫疗法中的临床前证据
临床前研究，特别是在花生过敏小鼠模型中，已证实微针疗法的潜力。研究使用浸涂花生提取物的实心微针进行每周一次、持续三周的治疗，结果显示能显著降低过敏反应和血清IgE水平。另一项研究使用载有花生提取物的可溶解微针（由透明质酸HA制成），观察到血清IgE和组胺水平降低，花生特异性IgG1增加，免疫反应向Th1偏移，且调节性细胞因子IL-10水平升高。这些效应表明，微针疗法有可能诱导比OIT更持久的免疫耐受。
未来展望
先进的经皮治疗技术为过敏原免疫疗法提供了充满希望的替代方案。它们通过提升角质层渗透性和靶向递送，有望实现更安全、有效且患者友好的脱敏治疗。微针、离子导入、超声导入和喷射注射器等技术各有优势，未来的研究需要进一步优化这些系统，并将其疗效评估扩展到更多样化和存在交叉反应的树坚果过敏中。结合人工智能和大数据等计算科学进展，这些先进的经皮疗法可能在未来实现更精准、个性化的过敏治疗方案。
