《Drug Metabolism and Disposition》：P-glycoprotein-Mediated Impairment of Doxorubicin Clearance in Inflammatory Bowel Disorders: Mechanistic Insights from Rat Studies and Whole-Body PBPK Modeling
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IBS/IBD通过降低多柔比星清除率和生物利用度增加心脏暴露，引发凋亡介导的心脏毒性，尤其静脉给药时风险显著升高。
Mo’tasem M. Alsmadi
约旦科学技术大学药学院制药技术系，伊尔比德，约旦
摘要
研究目的
多柔比星（Dox）的心脏毒性可能会因在心脏中的积累增加而加剧。P-糖蛋白（P-gp）的下调在肠易激综合症（IBS）和炎症性肠病（IBD）中较为常见，这可能会影响多柔比星的药代动力学（PK）和心脏毒性，但其影响尚未得到充分研究。本研究探讨了IBS/IBD对多柔比星诱导的心脏毒性的机制作用。
材料与方法
通过静脉注射（2.5 mg/kg）和口服（10 mg/kg）给药方式，评估了IBS/IBD大鼠模型中的多柔比星药代动力学。建立了一个基于全身生理学的药代动力学（wbPBPK）模型，用于预测大鼠和人类体内的多柔比星心脏浓度。
结果
在IBS大鼠中，静脉注射多柔比星的清除率降低了70%，导致血浆浓度增加了三倍；而在IBD大鼠中，这种影响较为轻微。IBS大鼠的口服多柔比星生物利用度下降了85%，IBD大鼠下降了50%，这可能是由于胃排空延迟所致。wbPBPK模型预测，IBS/IBD大鼠的心脏间质液（ISFHeart）中的多柔比星浓度超过了心脏毒性的阈值。人体模拟显示，接受静脉注射多柔比星（60 mg/m2）的IBS/IBD患者血浆浓度高出4-5倍，接近毒性水平。
结论
IBS/IBD会延长多柔比星在心脏间质液中的滞留时间，增加由细胞凋亡介导的心脏毒性风险，尤其是在静脉注射给药的情况下。这些发现强调了IBS/IBD对多柔比星药代动力学和毒性的关键影响，支持采用个性化化疗方案。
部分内容摘录
引言
多柔比星（Dox）是一种有效的蒽环类抗癌药物，对多种类型的癌症均有效。然而，多柔比星可能导致心血管心律失常和心肌病，从而可能需要停止使用该药物。大约11%的患者在开始多柔比星治疗后的2-3天内会出现急性且可逆的心脏毒性。此外，2%的患者可能会出现不可逆的慢性心脏毒性，并可能在多年用药后发展为心力衰竭。
材料与动物
雄性Sprague Dawley（SD）大鼠（体重300 ± 25克）来自约旦科学技术大学（伊尔比德）的动物护理部门。甲酸和HPLC级溶剂购自Fisher Chemical（英国）。多柔比星盐酸盐、醋酸、NaHCO?、肝素、吲哚美辛和磷酸钾缓冲液（PBS）购自Sigma-Aldrich（美国密苏里州）。罗丹明B（作为内标使用）购自Macklin（中国）。分析柱（Universil C18，150 × 4.6 mm）也来自Sigma-Aldrich。
多柔比星通过HPLC荧光法（FLC）进行定量
所采用的检测方法符合FDA指南的要求。在1-2,000 ng/mL的多柔比星血浆浓度范围内，该方法具有线性关系（r2 = 0.9995）。色谱图显示多柔比星、内标和其他空白血浆基质峰之间的分离度良好，噪声低于内标峰面积的5%。参考标准和定量限（LOQ，1 ng/mL）的反算浓度与其标记浓度的偏差≤15%。
多柔比星通过HPLC荧光法（FLC）进行定量
本研究中使用的HPLC-FLC分析方法能够选择性和准确地测量大鼠血浆中的多柔比星浓度，与先前的研究结果一致。因此，不同大鼠组在接受静脉注射和口服给药后的多柔比星血浆水平测量结果具有较高的准确性。
体内研究
多柔比星属于BCS III类药物。其极低的口服生物利用度可归因于其低渗透性、P-糖蛋白在肠道中的外排作用以及较高的首过代谢。P-糖蛋白还参与了多柔比星在体内的分布过程。
结论
本研究通过大鼠实验和wbPBPK建模探讨了IBS和IBD对多柔比星药代动力学和心脏毒性风险的影响。研究结果表明，这两种疾病显著改变了多柔比星在体内的分布，增加了全身和心脏的暴露量，从而可能增加心脏毒性的风险。在IBS大鼠中，多柔比星的清除率降低了70%，导致血浆浓度增加了三倍；而在IBD大鼠中，影响虽较轻但仍较为明显。口服多柔比星的生物利用度在IBS大鼠中下降了80%，在IBD大鼠中下降了50%。
资金支持
本研究得到了约旦科学技术大学研究部的支持[资助编号：611, 2024]。然而，资助方并未参与研究设计、数据收集与分析、报告撰写或文章发表的决定。
数据可用性声明
作者声明，支持本研究所有发现的数据均包含在论文中。
作者贡献
唯一列出的作者（Alsmadi博士）参与了概念构思、数据整理、正式分析、资金申请、实验设计、方法选择、项目管理、资源调配、软件使用、结果验证、可视化处理、初稿撰写以及修订和编辑工作。
利益冲突
作者没有需要声明的利益冲突。
人工智能使用声明
人工智能仅被用于提高手稿的写作质量。作者对其工作内容负责，并仔细审查和验证了所有人工智能生成内容的准确性，确保其反映了作者自己的分析、解释和观点。
未引用参考文献
（此处应列出具体参考文献）
致谢
作者感谢约旦科学技术大学（伊尔比德）提供的所有设施和财务支持。
