《eBioMedicine》：Interstitial cystitis: a phenotype and rare variant exome sequencing study
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本文通过整合电子病历表型分析和全外显子组测序技术，深入探究了间质性膀胱炎/膀胱疼痛综合征（IC/BPS）的共病表型与遗传学病因。研究发现IC/BPS患者与多种疾病（如IBS、GERD、过敏反应等）存在显著关联，并揭示了与ATP2C1、ATP2A2基因以及细胞周期、MAPK信号、整合素结合等生物学通路相关的罕见变异富集。该研究为理解这一复杂、遗传异质性疾病的病理机制提供了新的视角和路线图。
间质性膀胱炎，也称为膀胱疼痛综合征（IC/BPS），是一种谜一般的慢性疼痛疾病，困扰着全球数百万患者。其典型症状包括持续的盆腔/膀胱疼痛、尿急和尿频，但发病机制至今未明，也缺乏可靠的生物标志物用于诊断，导致该病诊断不足，治疗效果有限。长久以来，临床观察发现IC/BPS患者常常合并出现其他症状，例如肠易激综合征（IBS）、焦虑、胃食管反流病（GERD）等，但两者之间更深层的联系是什么？此外，家族聚集现象提示遗传因素可能在其中扮演重要角色，那么，究竟是哪些基因或生物通路在背后驱动了这种复杂的、全身性的疾病表现呢？为了回答这些问题，一项整合了大规模表型数据与先进基因组学技术的研究应运而生。
研究人员巧妙地结合了两种强大的数据源：一是来自eMERGE-III网络的超过10万人的电子病历（Electronic Medical Record, EMR）数据，用于进行大规模表型关联分析；二是来自两个专门研究队列（BCH队列和MaGIC队列）以及对照人群的全外显子组测序（Exome Sequencing, ES）数据，用于探索罕见的遗传变异。通过这种“表型-基因型”双管齐下的策略，研究团队旨在系统地描绘IC/BPS的共病图谱，并挖掘其潜在的罕见遗传风险因素，为揭开这一疾病的神秘面纱提供全新线索。
在方法学上，本研究的关键技术包括：利用eMERGE-III网络的电子病历进行表型宽关联分析（PheWAS），将ICD代码转换为表型代码（phecode）来识别共病；对来自BCH和MaGIC两个IC/BPS研究队列的样本以及大量对照进行全外显子组测序；采用基于折叠（collapsing）分析的罕见变异关联研究方法，检验基因和基因集水平的变异富集情况；使用网络异质性聚类（NHC）和基因集富集分析（GSEA）等系统生物学方法识别相关的生物学通路；此外，还进行了家族富集分析、de novo（新生突变）分析、HLA分型关联分析等，多角度探索遗传贡献。
研究结果主要包含以下几个方面：
1. 表型宽共病分析
通过对eMERGE数据中193名IC/BPS患者与99,482名对照进行比较，研究不仅确认了已知的关联，如肠易激综合征（OR 8.5, P= 3.3 × 10?21）、胃食管反流病（OR 2.3, P= 1.6 × 10?5），还发现了新的显著共病关联。这些新关联包括过敏性休克（OR 8.8, P= 1.3 × 10?11）、椎间盘疾病（OR 2.6, P= 2.6 × 10?6）以及韧带松弛或过度活动综合征（OR 15.3, P= 2.0 × 10?5）。这些发现提示IC/BPS可能涉及更广泛的免疫、结缔组织和疼痛处理系统的异常。
2. 基因水平折叠分析
在超罕见（ultra-rare）致病变异折叠分析中，将348名IC/BPS患者与11,627名对照进行比较。尽管没有单个基因达到全研究范围的统计学显著性，但研究识别出一些值得关注的候选基因。例如，DNAAF4 (DYX1C1)基因在3名病例中携带超罕见功能变异，而在对照中未发现。另一个值得关注的基因是HTR7（5-羟色胺受体），它在内脏超敏反应中发挥作用，与IBS的病理生理有关。
3. 基因集与通路分析
这是本研究揭示生物学机制的核心部分。基因集分析验证并扩展了先前报告的与孟德尔（Mendelian）皮肤脱屑性疾病相关的钙转运蛋白基因ATP2C1和ATP2A2的关联（OR, 7.4; 95% CI, 1.6–26.4; Padjusted= 0.033）。更重要的是，通路分析发现了与几个关键生物学过程相关的显著富集：
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“后期促进复合物依赖性分解代谢过程” (P= 6.2 × 10?6)，涉及细胞周期调控。
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“MAPK级联调节” (P= 5.5 × 10?6)，这是一个关键的细胞信号转导通路。
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“整合素结合” (P= 1.1 × 10?9)，与细胞粘附和信号传导有关。
网络异质性聚类（NHC）分析进一步将这些富集的基因组织成了三个具有生物学意义的基因簇，分别对应上述通路：细胞周期/APC（例如ANAPC1, CDC20）、受体酪氨酸激酶/MAPK信号（例如ERBB2, FGFR1）以及整合素介导的信号通路（例如ITGA6, ITGB1）。这些发现强烈提示IC/BPS的发病涉及上皮完整性破坏、细胞周期进程紊乱以及异常的感觉信号处理。
4. 其他遗传学发现
家族分析提示了PIEZO2等基因在多个受累家庭中的潜在作用。De novo分析在13个先证者家系中发现了可能致病的新发变异或复合杂合变异。此外，对Hunner病变（IC/BPS的一种亚型）的分析提示其与HLA-DQ2.5单倍型可能存在关联，为自身免疫机制提供了线索。
综合以上结果，本研究得出结论：IC/BPS是一种遗传异质性疾病，其病理生理过程与上皮功能失调、细胞周期失调和异常感觉处理相关的生物学网络扰动密切相关。遗传风险不仅限于少数高外显率基因，更可能分散在涉及上皮屏障维持、细胞周期调控和细胞-基质相互作用的多个通路基因中罕见的、具有中等效应的变异上。
这项发表在《eBioMedicine》上的研究具有多重重要意义。首先，它通过大规模表型分析，为临床医生提供了更清晰的IC/BPS共病筛查清单，提示应对患者进行相关表型（如过敏性疾病、结缔组织疾病）的评估。其次，在遗传学层面，研究将IC/BPS的分子基础从个别候选基因扩展到了更广泛的生物学通路网络，特别是突出了上皮完整性和细胞周期调控的核心作用，这为未来开发靶向治疗和生物标志物指明了方向。最后，研究方法学上成功展示了整合大规模表型数据、罕见变异测序和系统生物学分析对于阐明IC/BPS这类复杂综合征的价值，为研究其他机制不明的慢性疼痛疾病提供了可借鉴的范式。尽管样本量（尤其是非欧洲裔）和统计功效仍有局限，但这项研究无疑为理解IC/BPS的复杂本质迈出了关键一步，并为未来的转化研究和精准医疗策略奠定了基础。
