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这篇综述深入探讨了睡眠与慢性疼痛在整个生命周期中的双向关系。文章揭示，睡眠问题不仅是慢性疼痛的常见并发症，更可能在其发生和持续中扮演先导和驱动角色。从儿童时期的神经发育影响到老年阶段的共病叠加，综述梳理了共享机制（如下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴失调、神经炎症、脑部类淋巴系统(glymphatic)清除功能受损），并强调将早期睡眠障碍视为可控风险因素，为慢性疼痛的预防与管理提供了重要视角。
睡眠与慢性疼痛的复杂共舞
睡眠问题与慢性疼痛的共病现象普遍存在，且证据表明，睡眠障碍可能先于并促成疼痛的持续。反之，疼痛本身也会干扰睡眠，形成一种双向恶性循环。这篇综述旨在从生命周期的视角，审视这种关系的动态演变。
临床图景与概念框架
临床上，睡眠障碍是许多慢性疼痛病症的突出特征，可能表现为失眠、昼夜节律失调或睡眠结构（尤其是慢波睡眠(SWS)）的破碎化。纤维肌痛(Fibromyalgia)是一个典型的临床模型，高达90%的患者报告有持续的睡眠问题，尤其是非恢复性睡眠。该病特征的alpha波侵入NREM睡眠的脑电图模式（即alpha-delta intrusion），与次日疼痛增加相关。其他疼痛病症，如骨关节炎(OA)、神经病理性疼痛、子宫内膜异位症、慢性头痛（偏头痛）和慢性腰痛等，也各有其独特的睡眠障碍模式（见表2），但共同指向睡眠质量与疼痛严重度的紧密关联。
关于两者的相互作用，我们提出三种假设模型（如图1所示）：
- 1.
睡眠障碍增加疼痛易感性：临床和实验研究表明，睡眠不佳会加剧疼痛敏感性。对健康成年人的实验性睡眠限制会损害下行疼痛抑制并增强疼痛易化。早期的研究显示，选择性破坏健康人的深度睡眠会诱发类似于纤维肌痛的广泛性疼痛、疲劳和情绪变化，并在恢复睡眠后消失。纵向研究，如英国生物银行(UK Biobank)的数据，也支持这种时间关系。
- 2.
疼痛扰乱睡眠：疼痛也可能通过直接的伤害性输入、过度觉醒和认知-情绪激活来影响睡眠。动物模型研究表明，实验性诱导的关节炎（慢性炎性疼痛模型）会破坏睡眠-觉醒周期的昼夜节律变化，并增加睡眠碎片化。神经病理性疼痛模型中也观察到NREM睡眠减少和觉醒增加。小规模的人体实验研究表明，急性疼痛会扰乱睡眠微观结构。
- 3.
共享的神经生物学前因：疼痛和睡眠障碍可能有共同的神经生物学基础。提出的共享机制包括下行疼痛调节系统(DPMS)功能障碍、HPA轴失调以及边缘系统回路异常。睡眠还调节免疫信号，实验性睡眠剥夺会升高促炎细胞因子，促进疼痛敏化。神经炎症也是纤维肌痛等伤害可塑性(nociplastic)病症的特征。此外，睡眠期间活跃的脑部类淋巴(glymphatic)系统可能在清除代谢废物中扮演角色，其功能障碍可能与疼痛慢性化有关。
这些机制的相对重要性可能随生命阶段而变化。在婴幼儿和儿童期，不成熟的下行疼痛调节和昼夜节律巩固可能占主导；在成年期，心理社会压力与炎症、HPA轴通路相互作用；在老年期，类淋巴功能下降、慢性低度炎症和共病问题与睡眠结构变化汇聚，强化了双向反馈循环。这一发展框架可视为一个有待验证的工作假设（如图2所示）：
贯穿生命周期的睡眠与疼痛
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早年与儿童期：睡眠和疼痛调节系统在生命早期经历显著成熟。前瞻性研究表明，儿童期的睡眠问题可以预测后来的慢性疼痛。例如，在美国的青少年大脑认知发展(ABCD)研究中，基线睡眠障碍显著增加了儿童一年后出现新发多部位疼痛的几率。家庭和环境因素（如童年逆境、家庭压力）可能在此关系中起作用。值得注意的是，始于青少年时期的慢性疼痛常常会持续到成年期。
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青春期与青年期：青春期伴随着自然的昼夜节律相位延迟，导致普遍的睡眠剥夺。与此同时，慢性疼痛患病率上升，影响到20-25%的青少年。多项前瞻性队列研究一致表明，睡眠障碍先于并预测青少年慢性疼痛的发展。例如，一项荷兰队列研究发现，基线有严重睡眠问题的年轻人，未来三年发展为慢性疼痛的风险是没有睡眠问题者的三倍。潜在的机制包括神经生物学变化（如疼痛阈值降低）、情绪失调（抑郁和焦虑症状可能是睡眠障碍导致疼痛的中介）以及现代生活方式（如深夜屏幕使用）的加剧影响。在青年期，轮班工作等职业因素会扰乱昼夜节律，可能增加疼痛敏感性。
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中年至老年期：慢性疼痛和睡眠问题均随年龄增长而增加，且两者经常共存。在此阶段，睡眠-疼痛关系可能变得更加双向和相互强化。与年龄相关的睡眠结构改变，如慢波睡眠(SWS)的减少和碎片化增加，可能损害组织修复和炎症调节，从而削弱疼痛抑制。累积的共病（如肥胖、心血管疾病、睡眠呼吸障碍）进一步促成了睡眠-疼痛关系。尽管存在这种复杂性，针对睡眠和疼痛的干预措施，如针对失眠的认知行为疗法(CBT-I)，可能带来益处。
慢性疼痛中的睡眠测量与干预
准确测量睡眠对于阐明疼痛如何改变睡眠生理和感知至关重要。多导睡眠监测(PSG)是金标准，但负担较重。体动记录仪(actigraphy)等便携式家庭监测设备应用日益广泛。自我报告测量（如失眠严重指数(ISI)、匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)）在临床和研究中仍然非常重要。
在干预方面，CBT-I是研究最广泛的慢性疼痛患者睡眠障碍治疗方法。一项荟萃分析发现，CBT-I与慢性疼痛人群自我报告的睡眠、疼痛和抑郁改善相关，但对疼痛的影响较为温和且短暂。睡眠卫生策略被广泛推荐但缺乏充分测试。药物治疗需谨慎，阿片类药物与睡眠紊乱有关，而三环类抗抑郁药（如阿米替林）和抗惊厥药（如普瑞巴林）可能同时对疼痛和睡眠主诉有益。
治疗方法应根据年龄和发育阶段进行调整。在儿童和青少年中，早期干预和非药物策略（如数字CBT-I）是重点。在成人和老年人中，需平衡行为疗法与药物干预的益处和安全性，并特别关注相关共病睡眠障碍的管理。
悬而未决的问题
尽管睡眠与慢性疼痛之间的联系证据确凿，但仍存在关键问题。首要空白是，改善生命早期的睡眠能否预防后来的慢性疼痛。另一个挑战是理解为何睡眠干预在试验中产生的疼痛结局不一致。这种异质性可能反映了疼痛机制、睡眠障碍的多维性以及患者表型的差异。未来试验应对睡眠结构和疼痛机制进行表型分析，以识别哪些睡眠缺陷对哪些疼痛类型影响最大。理解双向机制、特定睡眠维度（如REM disruption、昼夜节律失调）如何差异化地影响整个生命周期的疼痛轨迹，以及研究方法学上的局限性（如缺乏跨年龄组的直接比较），都是未来研究的重要方向。
总之，这篇综述提出，睡眠-疼痛关系在整个生命周期中演变，睡眠障碍可能在青年期易导致疼痛，而双向互动可能在晚年生活中占主导。从临床角度看，这强调了在疼痛管理中需要针对年龄制定睡眠干预措施。要实现这一潜力，需要以发育为基础、以机制为指导的研究方法。
