《eBioMedicine》：Systemic inflammation, delirium and clinical progression in mild-moderate Alzheimer disease
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本文针对阿尔茨海默病（AD）患者临床进展的预测难题，利用高灵敏度免疫测定技术，对333名轻度至中度AD患者的血液和脑脊液（CSF）样本进行了为期18个月的纵向检测。研究发现，与年龄、体重指数（BMI）等社会人口学特征相关的系统性炎症生物标志物与AD进展无关。相反，基线血浆磷酸化Tau蛋白217（p-tau217）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）水平能够显著预测后续的认知和功能下降。此外，谵妄（Delirium）的发生与AD临床进展的加速密切相关。这项研究揭示了神经炎症和神经退行性生物标志物以及谵妄事件在预测已确诊AD疾病进程中的重要价值，对临床预后评估和干预策略具有重要指导意义。
阿尔茨海默病，俗称“老年痴呆症”，是困扰全球数百万老年人及其家庭的神经退行性疾病。在疾病发展的漫长过程中，如何精准预测患者的病情走向，是临床医生和研究者面临的巨大挑战。人们早已知道，慢性低度系统性炎症（或称“炎症衰老”，inflammaging）可能与阿尔茨海默病的发病风险有关，但这类炎症在疾病确诊后，是否依然像一双“无形的手”，持续推动着认知功能的滑坡呢？一些研究给出了肯定的线索，另一些则不然，结论莫衷一是。与此同时，以血浆磷酸化Tau蛋白（如 p-tau181， p-tau217）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）为代表的血液生物标志物（Blood-Based Biomarkers, BBBMs）正在革新AD的诊断，但它们能否同样“预言”已确诊患者的未来命运？此外，生活中那些突如其来的急性炎症事件（如感染、手术）及其可能引发的急性意识混乱——谵妄，是否会是加速AD恶化的“催化剂”？为了厘清这些关键问题，一项深入而严谨的研究应运而生。
这项发表在《eBioMedicine》上的研究，为我们揭开了谜底的一角。研究团队利用来自NILVAD临床试验的珍贵资源，对333名已被临床诊断为轻度至中度阿尔茨海默病痴呆的患者进行了长达18个月的追踪。他们采用了前沿的高灵敏度多重免疫测定技术（如MSD? S-PLEX/V-PLEX平台），如同在血液和脑脊液的“海洋”中精确捕捞微量蛋白，系统地检测了10种炎症因子/趋化因子（包括IL-6、TNF-α等）和5种神经退行/神经炎症生物标志物（p-tau181、p-tau217、总tau、GFAP、神经丝轻链（NfL））的水平。同时，通过回顾性分析研究期间记录的不良事件日志和家庭混淆评估方法（FAM-CAM），研究者们识别了系统性炎症事件和谵妄的发生情况。通过复杂的统计模型，他们将这些生物标志物数据、临床事件与患者认知能力（ADAS-Cog）、痴呆严重程度（CDR-Sb）和日常生活能力（DAD）的纵向变化关联起来，探寻其中的规律。
研究结果部分清晰地呈现了以下发现：
基线血浆系统性炎症生物标志物主要反映年龄和社会人口学特征，在轻度至中度AD中不预测加速疾病进展
分析显示，基线血浆炎症因子（如IL-6）的水平主要与年龄、受教育程度、BMI等社会人口学因素相关，而与AD本身的疾病严重程度关联甚微。更重要的是，在长达18个月的随访中，尽管患者的认知功能出现了具有临床意义的显著下降，但其血液中的各种炎症因子和趋化因子水平却保持惊人的稳定，并未随病情恶化而同步变化。混合效应线性回归模型分析证实，基线时任何一项系统性炎症生物标志物的浓度，都与后续在ADAS-Cog、CDR-Sb或DAD量表上的衰退速度没有显著关联。这表明，在已确诊的AD患者中，循环系统的慢性炎症标志物可能对预测疾病进展的效用有限。
系统性炎症生物标志物在轻度至中度AD的临床进展过程中保持显著稳定
对基线、12个月和18个月时间点的血浆样本重复检测进一步证实，所有检测的炎症因子/趋化因子水平在观察期内均未发生显著变化。无论患者被分配至试验药物尼伐地平组还是安慰剂组，其炎症标志物的纵向轨迹都没有差异。疾病严重程度或其他特征也未能预测这些标志物的变化趋势。这强化了前述结论，即系统性炎症标志物在AD临床进展期间是相对静态的，并非动态的驱动因素。
神经退行性/神经炎症血浆生物标志物浓度的决定因素及其与AD进展的关联
与炎症标志物不同，神经退行和神经炎症相关的血液生物标志物则展现了与AD临床进程更紧密的联系。基线水平的分析发现，血浆p-tau217和GFAP与更差的基线认知功能（ADAS-Cog评分更高）相关。随后纵向分析揭示出关键发现：更高的基线血浆p-tau217水平能够显著预测后续更快的认知能力下降（ADAS-Cog）和日常生活能力衰退（DAD）。同样，更高的基线血浆GFAP水平与更快的痴呆严重程度进展（CDR-Sb）和功能衰退（DAD）相关。将患者按生物标志物水平分为三等分后分析发现，处于p-tau217最高三分位组的患者，其每年在ADAS-Cog上的衰退速度比最低组快约2.82分，在DAD上快约2.34分；处于GFAP最高三分位组的患者，其在CDR-Sb和DAD上的年度衰退也显著更快。这些关联在调整了年龄、性别、基线疾病严重度等多种混杂因素后依然显著，且在对仅包含高可能性AD病理（基于血浆p-tau217 cut-off值）的患者进行敏感性分析后结果依旧稳健。
脑脊液炎症和神经退行性生物标志物在轻度至中度AD中的表现
在参与脑脊液亚研究的93名患者中，基线脑脊液的炎症或神经退行性生物标志物浓度与后续的临床衰退均未显示出显著关联。研究者指出，这可能是由于脑脊液样本量较小导致的统计效力不足（II型错误），但也提示在已确诊的AD阶段，血浆生物标志物在预测临床进展方面可能比脑脊液标志物更具优势或实用性。
谵妄事件与轻度至中度AD患者18个月内的临床衰退相关
在全部510名研究参与者中，约11.2%的人在研究期间经历了至少一次谵妄事件。统计分析显示，经历一次或多次谵妄与显著的临床进展加速密切相关。具体而言，经历谵妄的患者在18个月时，其CDR-Sb评分的恶化程度比未经历者高出约2.63分；若经历多次谵妄，恶化程度更是高出约3.45分。在DAD评分上也观察到了类似的显著加速衰退。这些效应在调整了基线疾病严重程度等变量后依然存在，其影响幅度甚至超过了当前一些阿尔茨海默病疾病修饰疗法临床试验中设定的最小临床重要差异值，凸显了谵妄事件的巨大影响。相比之下，系统性炎症事件、感染或其他不良事件/住院治疗与AD进展之间并未发现类似的显著关联。
在讨论与结论部分，研究者强调了本研究的发现对临床实践和未来研究的多重意义。首先，研究结果表明，在已确立的轻度至中度AD痴呆阶段，常规的循环系统性炎症生物标志物（如IL-6、TNF-α）的预后价值有限，它们更多地反映了与年龄相关的一般性生理状态，而非AD特有的病理进程。其次，研究有力地支持了血浆p-tau217和GFAP作为强大预后生物标志物的潜力。处于这些生物标志物最高水平的患者，其年化衰退速度达到了具有临床意义的程度，这有助于在临床中识别出那些疾病进展风险最高的患者群体，从而进行更密切的监测或考虑更积极的干预。再者，研究中最引人注目的发现之一是谵妄与AD临床进展加速的强烈关联。这一发现不仅提示在未来所有的AD临床试验中，都必须将谵妄的评估和记录作为重要的混杂因素加以控制，更从临床层面强烈呼吁，在AD患者的日常照护中，预防、早期识别和妥善管理谵妄具有极端重要性，这可能成为减缓疾病整体进程的一个关键且可行的干预点。
当然，研究也存在一些局限性。例如，AD的诊断基于当时的临床标准而非现今的生物标志物金标准，尽管后续使用p-tau217进行了校正。系统性炎症事件和谵妄的判定依赖于回顾性记录，可能不够精确和完整。样本经历了长达八年的冻存，虽然证据表明相关蛋白在规范存储下较为稳定，但仍可能对结果产生潜在影响。此外，本研究本质上是观察性的，无法确定因果关系，且缺乏外部队列的验证。
尽管如此，这项研究通过高灵敏度检测技术和严谨的纵向设计，为理解AD进展的驱动因素提供了宝贵证据。它清晰地将神经炎症（GFAP）、AD核心病理（p-tau217）以及急性临床事件（谵妄）推到了预后预测舞台的中央，同时淡化了慢性系统性炎症标志物的直接角色。这为开发更精准的预后工具以及制定保护AD患者认知储备的临床策略指明了新的方向。
