《eClinicalMedicine》：COVID-19 vaccination status during pregnancy and preeclampsia risk: the pandemic-era cohort of the INTERCOVID consortium
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本研究旨在探讨新冠大流行背景下，孕期COVID-19疫苗接种对子痫前期风险的潜在影响。研究团队利用来自18个国家的前瞻性队列数据进行分析，证实了COVID-19感染与PE风险增加独立相关，并发现加强针接种可显著降低PE风险，尤其在已有基础疾病的孕妇中保护效果更为显著，这为孕期疫苗接种策略提供了新的重要循证支持。
在孕育新生命的过程中，一种名为“子痫前期”的妊娠期高血压疾病，是威胁母婴安全的重要“隐形杀手”。随着新冠大流行席卷全球，一个新的疑问摆在了科学家和医生面前：感染了SARS-CoV-2病毒的孕妇，是否也面临着更高的子痫前期风险？反过来，为了预防新冠而广泛接种的疫苗，除了保护孕妇免受重症感染之苦，是否还能“意外”地提供另一重防护，降低子痫前期的发生概率？这两种疾病看似不同，却在风险因素和病理生理通路上存在令人惊讶的重叠。解答这些问题，不仅关乎临床实践，也可能为我们揭示这两种疾病背后共同的生物学奥秘。
为了探寻答案，一个由多国研究者组成的国际团队（INTERCOVID联盟）展开了一项雄心勃勃的研究。他们整合了2020年至2022年新冠大流行期间，来自全球18个国家、40家医院的孕妇数据，构建了一个包含6527名参与者的庞大前瞻性队列。研究采用了严谨的观察性研究方法，核心是比较不同新冠感染状态和疫苗接种状态的孕妇，其子痫前期的发生率有何不同。这项工作最终发表在权威医学期刊《eClinicalMedicine》上，为我们理解感染、免疫与妊娠并发症之间的复杂关系提供了宝贵洞见。
研究人员运用了以下关键技术方法：
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国际多中心前瞻性队列研究设计：研究整合了INTERCOVID 2020和2022两个连续队列的个体水平数据，采用统一的研究方案、数据收集和管理流程，确保了数据可比性。参与者来自阿根廷、巴西、埃及、法国、印尼、以色列、意大利、日本、墨西哥、尼日利亚、北马其顿、巴基斯坦、西班牙、瑞士、土耳其、英国、乌拉圭和美国。
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标准化数据收集与变量定义：通过医疗记录、疫苗接种卡、登记系统等途径，详细收集了人口学特征、产科史、基础疾病、COVID-19诊断与疫苗接种（包括疫苗类型、剂次、时间）、妊娠结局等信息。子痫前期等主要和次要结局均采用国际公认的标准化定义。
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多变量逻辑回归模型：这是统计分析的核心。研究者构建了多个多变量逻辑回归模型，用于评估COVID-19感染、疫苗接种状态与子痫前期风险的关联，并调整了年龄、吸烟史、孕产史、超重/肥胖、基础疾病（高血压、糖尿病、心脏病、肾病等）、服用阿司匹林等大量潜在混杂因素，计算出调整后的比值比及其95%置信区间。
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生存分析与敏感性分析：使用Kaplan-Meier曲线直观展示不同疫苗接种状态孕妇的子痫前期累积发病率，并进行对数秩检验。同时，通过多重插补缺失值、将各国视为独立研究的荟萃分析等方法进行敏感性分析，以检验结果的稳健性。
研究结果
COVID-19诊断和子痫前期
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研究发现，在调整了混杂因素后，感染COVID-19的孕妇患子痫前期的风险比未感染者高出45%（调整后比值比=1.45）。而在未接种疫苗的孕妇亚组中，这种关联更为强烈，感染者的风险增加了78%（aOR=1.78）。
COVID-19疫苗接种和子痫前期
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总体保护效应：在全体研究人群中，接种任何剂次COVID-19疫苗对子痫前期显示出保护趋势。而接种了加强针（第三剂或两剂Ad26.COV2.S方案）的孕妇，其子痫前期风险显著降低了33%（aOR=0.67）。
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高危人群获益更显著：在1142名已有基础疾病（如糖尿病、高血压、心脏病等）的孕妇中，加强针的保护效应惊人地达到了58%（aOR=0.42），意味着风险降低了一半以上。
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Kaplan-Meier生存曲线直观展示：生存分析图表清晰地显示，从妊娠约35周开始，接种加强针的孕妇子痫前期累积发病率曲线明显低于未接种和仅接种基础针的孕妇，在已有基础疾病的孕妇中这一差异更为明显。
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对感染与非感染者的影响：疫苗接种对子痫前期的保护作用在调整了COVID-19感染状态后依然存在。分层分析发现，在确诊感染COVID-19的孕妇中，接种任何疫苗的保护作用显著（aOR=0.58），而加强针的保护作用在感染组中似乎更强（尽管未达统计学显著性）。
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对其他母婴结局的益处：研究还发现，接种加强针能显著降低早产、由多种并发症构成的“孕产妇发病率和死亡率指数”以及“严重围产期发病率和死亡率指数”的风险，保护效应同样在感染COVID-19的孕妇中最为突出。
研究结论与重要意义
本研究有力地证实了新冠大流行期间SARS-CoV-2感染与子痫前期风险增加之间的独立关联，尤其在未接种疫苗的孕妇中风险增幅巨大。更为重要的是，它首次在一个大规模国际前瞻性队列中揭示，孕期接种COVID-19疫苗，特别是完成加强针接种，能够显著降低子痫前期的发生风险。这种保护作用在本身患有基础疾病的孕妇中高达约60%，使其风险向普通人群水平“拉平”。
研究的核心结论是：COVID-19加强针疫苗接种可使子痫前期风险降低约30%，而对已有基础疾病的孕妇，风险降低幅度可接近60%。这一发现将孕期接种新冠疫苗的已知益处，从单纯降低新冠疾病严重程度、改善妊娠结局，扩展到了可能预防一种病因未明的重大妊娠并发症——子痫前期。这为全球范围内加强孕妇，尤其是高风险孕妇的新冠疫苗接种工作提供了新的、强有力的科学依据。
在讨论中，作者提出了疫苗发挥保护作用的几种可能机制：一是通过直接预防或减轻COVID-19感染及其严重程度，从而切断感染引发子痫前期的通路；二是可能存在超越特异性免疫的“异源免疫”效应，即疫苗可能通过调节免疫系统（如影响细胞因子信号、先天免疫记忆等），间接减轻了导致子痫前期的全身性炎症和血管内皮损伤。虽然确切的生物学机制有待进一步阐明，但本研究的结果强烈提示，针对感染的免疫干预（疫苗接种）与妊娠期血管性疾病（子痫前期）的病理生理过程存在深刻交集。这启发未来研究应更聚焦于探索免疫系统如何与各类感染相互作用，共同影响子痫前期的发生，这可能为最终攻克这一妊娠期顽疾开辟新的思路。
