综述：种族和民族在代谢性脂肪肝病（MASLD）治疗反应中的作用：综述

《Endocrine Practice》：The role of Race and Ethnicity in the response to MASLD treatment: A Review

代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的种族差异、遗传因素及治疗进展研究，指出Hispanic人群患病率最高但临床试验代表性不足，需结合基因、环境和个体化治疗策略以改善预后。

　　

Aoun Laurence | Shruti M. Gandhi | Eric S. Nylen | Sabyasachi Sen

美国华盛顿特区退伍军人事务医疗中心内科内分泌科

摘要

与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）在全球范围内日益普遍，导致发病率和死亡率上升。在美国，MASLD是最常见的慢性肝病之一，估计有7500万至1亿人受到影响。不同种族和族裔群体的患病率和预后存在显著差异。了解这些差异背后的因素及其对治疗反应的影响对于改善患者预后至关重要。

我们使用PubMed、Embase、Scopus、Web of Science、Scientific Electronic Library Online (SciELO) 和 Cochrane Library 进行了全面的文献检索。本综述总结了关于MASLD患病率和治疗反应在种族和族裔方面的差异，重点介绍了具有潜在治疗作用的药物。

西班牙裔人群的MASLD患病率最高，其次是非西班牙裔白人和非西班牙裔非裔美国人。所研究的药物类别包括甲状腺激素受体β激动剂（如resmetirom）、胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA；如semaglutide）、双重GLP-1/葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）受体激动剂（如tirzepatide）以及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（如empagliflozin）。报道的益处包括减轻肝脏脂肪变性、改善肝脏硬度和纤维化（通过组织学、瞬时弹性成像和其他无创指标评估），以及血脂参数的改善。

总体而言，本综述强调了在MASLD临床试验中多样化的种族和族裔人群代表性不足的问题，并强调了遗传、环境暴露、饮食和体力活动对疾病表现和治疗结果的影响。

引言

多年来，与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD）的发病率一直在上升。全球MASLD的估计患病率为32%，其中中东和南美洲的患病率最高，而非洲的患病率最低。¹ 最新数据显示，如果不采取医疗干预措施，全球患病率将继续上升。² 肥胖与MASLD的增加密切相关³，但其他风险因素如2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征和胰岛素抵抗也是重要因素。^{3, 4} 例如，同时患有MASLD和T2DM的个体在东欧的患病率最高（80%），而在非洲最低（53%）。¹ 先进的无创诊断技术（如MR弹性成像、MRI-质子密度脂肪分数 [MRI-PDFF] 和基于超声的fibroscan）以及实验室生物标志物（如FIB-4和ELF测试）已基本取代了肝活检，用于检测从MASLD到代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的进展，后者仍通过组织病理学特征定义：肝脏脂肪变性、炎症和肝细胞膨胀以及不同程度的纤维化。重要的是，与所有原因和肝脏特异性事件相关的死亡率随着肝脏纤维化的加重而增加，而T2DM的存在显著加剧了纤维化的进展。^{5, 6}

在美国，2011年的数据表明MASLD的估计患病率约为32%⁷。许多报告强调了MASLD在种族和族裔之间的差异。值得注意的是，与非裔美国人相比，西班牙裔/拉丁裔人群中MASLD的发病率更高。⁸ 达拉斯心脏研究显示，西班牙裔人群的肝脏脂肪变性程度因族裔而异，西班牙裔的患病率为45%，白人为33%，非裔美国人为24%。⁹ 有趣的是，尽管西班牙裔人群的肥胖率、T2DM和胰岛素抵抗（IR）较高，但这些因素并不能完全解释非裔美国人MASLD发病率较低的原因。虽然非裔美国人的MASLD风险似乎最低，但他们的发病率和死亡率仍高于白人或西班牙裔人群。同时，亚洲人患MASLD的死亡率最低。¹⁰

MASLD还受到30-50%的遗传因素影响，特别是涉及Patatin样磷脂酶结构域蛋白3（PNPLA3）基因，该基因编码具有脂解和脂生成活性的Adiponutrin酶。特别是PNPLA3变异体（rs738409 C > G, p.I148M）与肝脏脂肪变性和不良预后密切相关。^{11, 12, 13} 这种基因变异在全球范围内存在，非洲的频率最低，拉丁美洲最高。¹⁴ 值得注意的是，肥胖、饮食和环境因素与PNPLA3- I148M相互作用，后者与MASLD的不良预后有关。

部分内容

机制原理

Resmetirom是首个被批准用于治疗MASLD/MASH和中度至重度纤维化（即F1和F2阶段）的药物。它是一种口服小分子药物，通过CYP 2C8代谢，选择性作用于甲状腺激素受体β（TRβ）。有两种甲状腺激素核受体（TRα和TRβ），它们介导甲状腺激素的代谢效应。TRα主要存在于大脑、心脏和骨骼中，而TRβ主要在肝脏中表达。选择性TRβ激动剂...

机制原理

GLP-1RA药物semaglutide是FDA最近批准用于MASLD的肠促胰岛素。GLP-1RA和双重GLP-1/GIP激动剂tirzepatide在MASLD中特别有效，因为它们能显著减轻体重、改善胰岛素敏感性、减少肝脏脂肪积累并发挥抗炎作用，使其成为治疗MASLD/MASH的有希望的候选药物。

GLP-1RA试验

Semaglutide是一种较新的肠促胰岛素类药物，最初被批准用于T2DM患者，但目前...

机制原理

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来降低血浆葡萄糖水平，从而促进糖尿并产生持续的负能量平衡。这导致体重和内脏脂肪的适度但持久的减少，这两者都能减少肝脏脂质摄入并改善胰岛素抵抗。^{34, 35}

临床试验证据

在SGLT2抑制剂中，每日10毫克的dapagliflozin显著降低了通过MRI-PDFF测量的肝脏脂肪含量，平均绝对减少量...

治疗选择中的种族和族裔因素

在关键的MASLD试验中，一个共同问题是种族和族裔的代表性不平衡：在涉及resmetiron、GLP-1RA和GLP-1/GIP的试验中，尽管西班牙裔人群的MASLD患病率最高，但他们仅占受试者的约1/3（如果有的话）（表1）。相比之下，尽管非裔美国人群的脂肪变性率较低，但他们的纤维化倾向较高...

总结

MASLD及其向MASH的进展涉及遗传、各种环境暴露、饮食、体力活动以及祖先背景的复杂相互作用。MASLD和MASH的治疗目标在于缓解多种病理生理因素，如炎症、纤维生成和代谢毒性⁵¹，目前的治疗策略（包括甲状腺激素受体激动剂和肠促胰岛素）显示出显著的效果。尽管尚未获得FDA批准...

数据可用性

本研究中生成和/或分析的一些或所有数据集不是公开可用的，但可以根据合理请求向相应作者获取。

利益声明

? 作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。

? 作者是该期刊的编委会成员/主编/副主编/客座编辑，未参与本文的编辑审查或发表决定。

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