《Epilepsy & Behavior》：Proceedings from ERN EpiCARE “BEYOND SEIZURES” meeting, Aalesund, Norway, May the 27th. Advancing holistic care for rare and complex epilepsies in adults
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本文献系统探讨了成人癫痫诊治的“超越发作”时代核心议题。综述汇集神经科学、神经心理学与临床医学多领域专家洞见，深入剖析癫痫共患病（认知、心理、社会）的复杂关联、动物模型（如斑马鱼）与神经行为学研究、神经心理学表型系统标准化、新型抗癫痫药物（ASMs）对非发作结局的影响、精准医学策略及手术治疗/神经调控的长远认知/行为效应。文章主张癫痫管理应实现从单一发作控制向以患者为中心的个体化、整体化、多维度综合诊疗模式转变。
探索癫痫的“冰山之下”：超越发作的全面管理新范式
癫痫远不止是反复发作。这篇综述集结了欧洲罕见与复杂性癫痫参考网络（ERN EpiCARE）的专家见解，引领我们深入癫痫的“冰山之下”，关注那些影响患者生活质量的认知、心理和社会层面，推动诊疗模式从单纯控制发作转向全面、个体化的整体护理。
动物模型的新视野：从啮齿类到斑马鱼
要理解癫痫复杂的神经行为共患病，动物模型至关重要。过去研究多依赖啮齿类动物，如今斑马鱼正崛起为新的明星模型。它与人类基因相似度高达约70%，且拥有强大的遗传工具包，能精准操控基因（如利用CRISPR-Cas9技术快速生成突变体）。例如，研究最为广泛的斑马鱼模型之一是模拟Dravet综合征（DS）的snc1b突变模型。通过这些模型，研究者不仅能观察癫痫发作，更能系统分析可能与抑郁/焦虑、学习记忆、社交行为及睡眠障碍相关的行为特征。这些研究揭示了癫痫与其共患病之间复杂的双向关系。
神经心理学的演变与挑战：当患者群体发生变化
神经心理学在癫痫诊疗中扮演着核心角色，但近几十年其面貌已发生巨变。一个显著趋势是内侧颞叶癫痫（mTLE）患者群的改变：发病年龄明显推后，与海马硬化相关的早发型mTLE减少，而可能与边缘性脑炎（LE）相关的晚发型mTLE增多。这导致了神经心理学表型的“模糊化”，例如经典的左/右侧mTLE与言语/图形记忆损害的对应关系不再那么清晰。
为了应对这些变化，研究者开发了神经心理学表型系统（如IC-CoDE模型）来标准化患者认知特征。但研究也发现，全面的多领域评估耗时耗力，而模块化或筛查工具（如EpiTrack）的使用正在增加。针对日益增多的晚发性癫痫（LOE）患者，神经心理学评估不仅要区分疾病、药物和活动性癫痫的影响，还需进行敏感的纵向监测，因为认知衰退可能先于首次临床发作出现。
新型抗癫痫药物（ASMs）：瞄准非发作结局
对于发育性和癫痫性脑病（DEEs）等严重癫痫，治疗目标早已超越“无发作”。几种新型ASMs在改善非发作结局方面展现出潜力：
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大麻二酚（CBD）：除了与氯巴占（CLB）联用控制发作，其机制还涉及G蛋白偶联受体55（GPR55）和瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）通道。研究表明，CBD可能对患者的睡眠质量、警觉性和整体反应性产生积极影响。
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芬氟拉明（FFA）：作为一种5-羟色胺受体激动剂和sigma-1受体正向调节剂，长期观察数据显示其可能改善注意力和执行功能。
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西诺巴酯（CNB）：尽管目前主要批准用于局灶性发作，但其在DEEs（特别是Lennox-Gastaut综合征（LGS）和结节性硬化症（TSC））中的使用也显示出前景。
这些药物的出现，标志着ASM治疗的目标正扩展至优化日常功能、减轻照护者负担和缓解行为障碍。
精准医学之路：从对症到对因
癫痫治疗正走向精准医疗。策略包括：对现有药物进行结构修饰（如由芬氟拉明衍生的bexicaserin）、基于靶点的设计（如胆固醇-24-羟化酶抑制剂soticlestat、新一代钾通道开放剂XEN-1101）、药物重定位（如将芬氟拉明用于Dravet综合征）以及基于天然产物的开发（如CBD）。以雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂依维莫司为例，它是一种用于TSC相关癫痫的精准药物。未来，诸如反义寡核苷酸（ASO）疗法（如STK-001）等基因层面的干预手段，可能带来疾病修饰的希望。治疗药物监测（TDM）在此过程中对实现个体化精准给药至关重要。
手术与神经调控：长期认知与行为的双刃剑
癫痫手术是药物难治性患者的重要选择。总体而言，实现无发作，尤其是能减少或停用ASM时，通常对认知功能和心理社会功能有益。儿童术后若达到无发作，其智商（IQ）和社交功能有望改善。成人颞叶切除术后，长期的记忆功能通常趋于稳定，无进一步下降，部分患者在减少ASM后甚至可能出现言语记忆的恢复。然而，社会认知（如情绪识别、心理理论）的某些方面可能在术后长期缓慢下降。
神经调控疗法，如迷走神经刺激（VNS）和深部脑刺激（DBS），在认知影响方面的数据仍在积累。目前共识是这些疗法通常不会损害认知功能，甚至可能对特定领域（如VNS对注意力和执行功能）有所改善。然而，部分患者仍主观报告认知下降，这提示我们需关注标准神经心理评估之外的个体体验。
超越临床：隐形负担与新模式
癫痫患者，尤其是无智力障碍的成人耐药性癫痫患者，常承受着沉重的病耻感，影响治疗依从性和生活质量。病耻感表现形式多样，从社会孤立、就业歧视到微观侵犯。识别并干预病耻感是全面护理不可或缺的一环。
在治疗依从性方面，研究显示非依从性现象普遍，且分无意（如遗忘）和有意（如因副作用自行调整）。年轻、男性、抑郁体验和感受到病耻感的患者更可能发生有意不依从。建立信任的医患关系和使用数字化提醒工具是改善依从性的关键。
最后，综述提出了一种基于需求的随访新模式。该模式利用数字化的患者报告结局指标（PROMs），让患者定期在线报告自身状况，医疗机构则根据报告结果决定是否需要主动联系患者。这种模式旨在提高医疗资源利用效率，实现更个性化、主动的患者管理。
综上所述，癫痫的管理已进入一个多维度、个体化的新时代。未来的方向是将发作控制与认知保护、心理健康、社会功能提升及生活质量的全面改善紧密结合，为每位患者绘制独特的“超越发作”的康复地图。
