《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Registry-based randomised phase II study of Enzalutamide versus Abiraterone: assessing cognitive function in eLderly patients with metastatic castration-resistant Prostate cancer (REAL-Pro)
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本研究针对高龄转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，通过基于注册数据的随机对照试验（RRCT），比较了恩杂鲁胺与阿比特龙这两种雄激素受体通路抑制剂（ARPI）对患者认知功能、抑郁和跌倒风险的影响。尽管研究因入组缓慢而提前关闭，但结果表明恩杂鲁胺治疗组的患者在认知（BOMC）、抑郁（GDS）和跌倒风险（FRQ）评分上均有更高的恶化趋势。重要的是，较高的基线GDS和FRQ评分与更短的至治疗失败时间（TTF）及总生存期（OS）相关。研究强调了在高龄患者开始ARPI治疗前进行个体化认知、抑郁及跌倒风险评估的重要性，并展示了将简易评估工具整合到真实世界临床实践中的可行性。
前列腺癌是全球男性中最常见的非皮肤恶性肿瘤，其发病率随着年龄增长而增加。对于进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的患者，雄激素受体通路抑制剂（Androgen Receptor Pathway Inhibitors, ARPI）是标准治疗方案。其中，恩杂鲁胺（Enzalutamide）和阿比特龙（Abiraterone）是两种广泛应用的口服药物。然而，在临床实践中，一个棘手的难题摆在了医生面前：当面对高龄（通常指≥75岁）的mCRPC患者时，这两种药物的选择应该基于什么标准？由于高龄患者常常伴有多种基础疾病和功能衰退，他们对治疗相关不良事件（如认知障碍、情绪问题和跌倒风险）的耐受性更差。先前的一些回顾性研究提示，恩杂鲁胺可能与更多的神经认知副作用和生活质量下降相关，但这些发现大多来自年轻患者较多的临床研究。在高龄这个代表性不足的人群中，缺乏头对头的随机对照试验来直接比较两种药物的副作用谱，尤其是对患者至关重要的认知功能、抑郁和跌倒风险的影响。这使得临床决策常常依赖于医生的个人经验和有限的非随机数据。
为了解决这一关键临床知识空白，研究人员进行了一项名为“REAL-Pro”（Registry-based randomised study of Enzalutamide versus Abiraterone assessing cognitive function in elderly patients with metastatic castration-resistant prostate cancer）的创新性研究。这项研究采用了一种新颖的“基于注册数据的随机对照试验”（Registry-based randomised controlled trial, RRCT）方法，旨在利用澳大利亚前列腺癌电子数据库（ePAD）这一现有平台，在真实世界的高龄患者群体中，以更符合实际临床环境的方式，科学地回答上述问题。研究成果已发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》期刊上。
为了开展这项研究，研究团队主要采用了以下几种关键方法：
首先，研究采用了基于注册数据的随机对照试验（RRCT）设计，依托于澳大利亚前列腺癌电子数据库（ePAD）进行前瞻性数据收集。研究招募了年龄≥75岁且适合接受阿比特龙或恩杂鲁胺治疗的mCRPC患者，并将他们随机分配到任一治疗组。在基线（治疗开始后7天内）和治疗12周（±7天）时，研究人员通过电话访谈，使用三种经过验证的简易评估工具对患者进行评估：用于评估认知功能的Blessed定向力-记忆力-注意力（BOMC）量表、老年抑郁量表（GDS）以及跌倒风险问卷（FRQ）。研究的主要目标是比较两组间基于BOMC评分变化的认知功能下降情况，次要目标包括比较抑郁发生率、跌倒事件、不良事件、PSA50缓解率、至治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）。数据分析方面，研究采用了描述性统计、混合效应线性回归模型来比较组间评分变化，并使用Cox比例风险模型分析各变量对TTF和OS的影响。
结果
基线特征与评估完成情况：
研究在2019年6月至2023年9月期间共招募了76名患者（阿比特龙组40名，恩杂鲁胺组36名）。患者的中位年龄为81岁。两组患者的基线特征大体匹配，但阿比特龙组中糖尿病患者比例更高（25% vs. 3%）。共有56名（74%）患者完成了基线和12周的两次电话评估。共有43名患者在末次随访时停止了ARPI治疗，其中34人因疾病进展停药，9人因毒性反应停药。
认知、抑郁与跌倒风险评分：
研究结果显示，在12周时，两组患者在BOMC、GDS和FRQ的平均得分上均无统计学显著差异。然而，趋势分析发现，恩杂鲁胺组有更高比例的患者出现BOMC（39% vs. 29%）和GDS（46% vs. 29%）评分恶化。更重要的是，混合效应线性回归模型分析显示，恩杂鲁胺组的患者在BOMC（+0.64 vs. -0.51）、GDS（+0.70 vs. +0.06）和FRQ（+1.4 vs. -0.12）评分上从基线的平均变化值（即恶化程度）均高于阿比特龙组，其中GDS和FRQ的变化趋势接近统计学显著性（P值均为0.06）。
治疗疗效与生存结局：
在治疗疗效方面，两组患者的PSA50缓解率（≥50%前列腺特异性抗原下降）、至治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）均无统计学差异。两组的总体不良事件发生率也相似。
评分与生存期的关联：
单变量分析揭示了一些关键发现。较高的基线GDS评分（HR 1.3）和基线FRQ评分（HR 1.12）均与较短的TTF显著相关。较高的基线GDS评分还与较短的OS显著相关（HR 1.4），并且在多变量分析中仍保持显著性（HR 1.37）。此外，较高的12周GDS评分也与较短的TTF相关。
结论与讨论
REAL-Pro研究是首项在高龄mCRPC患者中比较恩杂鲁胺与阿比特龙的随机研究，也是前列腺癌领域已知的首项RRCT。尽管研究因招募缓慢而提前终止，导致样本量不足而未能检测到统计学显著差异，但它提供了宝贵的见解。研究结果表明，与阿比特龙相比，接受恩杂鲁胺治疗的高龄患者在认知功能、抑郁症状和跌倒风险方面有更高的恶化趋势。这一发现与之前关于恩杂鲁胺可能导致更多神经认知副作用和生活质量下降的研究是一致的，并首次在随机设计的高龄人群研究中验证了这一趋势。
更为重要的是，研究发现基线时的抑郁（GDS）和跌倒风险（FRQ）评分，以及12周时的抑郁评分，是预测治疗失败和生存期的潜在指标。这凸显了对高龄癌症患者进行系统性、简易化筛查评估的巨大临床价值。传统的综合老年评估（Comprehensive Geriatric Assessment, CGA）虽然全面但耗时耗力，难以在常规临床实践中推广。本研究使用的BOMC、GDS和FRQ等简易电话评估工具，完成率可达74%，证明了其在高龄患者中整合入临床实践或注册研究的可行性。这些工具可以作为“筛查器”，快速识别出在认知、情绪或身体功能方面风险较高的脆弱患者，从而进行早期干预或更密切的监测。
研究也反思了RRCT面临的挑战，主要是招募困难。这可能源于临床医生和患者在选择ARPI时缺乏“临床均势”（clinical equipoise），即基于现有数据和患者合并症情况，可能已经对某一种药物存在偏好。同时，ARPI在激素敏感性前列腺癌（HSPC）阶段更广泛的应用，也减少了进入mCRPC阶段且未使用过ARPI的患者数量。尽管如此，RRCT作为一种务实的试验设计，在提高研究的外部效度和纳入更具代表性的真实世界人群方面，尤其是在高龄等传统临床试验中代表性不足的人群中，具有显著优势。
总之，REAL-Pro研究强调，在为高龄mCRPC患者启动ARPI治疗时，需要重视个体化的风险评估，特别是在认知、抑郁和跌倒风险方面。虽然恩杂鲁胺和阿比特龙在肿瘤学疗效上可能相似，但它们的副作用谱可能存在差异，这可能影响高龄患者的生活质量和治疗持续性。研究支持将简短的、经过验证的筛查工具纳入常规临床护理或登记系统，以优化对这一脆弱患者群体的管理。未来的研究方向包括在更早期的治疗阶段（如HSPC）评估这些工具的价值，并探索患者和医生对参与RRCT的认知和障碍，以改进这类试验的设计和实施。
