《European Journal of Internal Medicine》：Efficacy and harms of polypills for cardiovascular disease prevention: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials
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心血管疾病预防中Polypill的系统评价显示其可适度降低主要心血管事件和死亡风险，但对总死亡率影响不显著，伴随轻微副作用增加。建议根据患者情况谨慎使用。
Brian M. Portela|Ryan M. Shan|Lahar Miriyapalli|Vinay Pasupuleti|Carlos Diaz-Arocutipa|Adrian V. Hernandez
康涅狄格大学药学院健康结果、政策与证据综合（HOPES）小组，美国康涅狄格州斯托尔斯市06269
摘要
背景
系统评估多药组合对心血管（CV）危险因素、CV结局以及心血管疾病（CVD）预防人群中不良事件的影响。
方法
从研究开始至2025年11月7日，在五个数据库中系统检索评估多药组合预防原发性或继发性CVD效果的随机对照试验（RCT）。三名评审员独立筛选文章、提取数据、评估偏倚风险（RoB）并评价证据质量（QoE）。采用逆方差荟萃分析方法。主要结局指标包括全因死亡率（ACM）、CV死亡、全因住院（ACH）和CV住院（CVH）。
结果
共纳入13项RCT（n = 27,836）。其中7项研究关注原发性预防，3项研究关注继发性预防，另有3项研究同时涉及两种预防人群。与对照组相比，多药组合对ACM（RR 0.93，95% CI 0.82-1.05，9项RCT）、中风（RR 0.61，95% CI 0.46-0.81，4项RCT）、心力衰竭（RR 0.94，95% CI 0.57-1.53，4项RCT）和血运重建（RR 0.73，95% CI 0.49-1.10，2项RCT）的影响较小或无影响；可能略微降低CV死亡（RR 0.69，95% CI 0.57-0.83，5项RCT）、CVH（RR 0.80，95% CI 0.60-1.06，2项RCT）和ACH（RR 0.89，95% CI 0.77-1.03，3项RCT）。多药组合可能略微降低心肌梗死（MI）风险（RR 0.69，95% CI 0.50-0.95，2项RCT）。多药组合显著降低收缩压（SBP）、舒张压（DBP）和总胆固醇（LDL），同时不良事件（AEs）和严重AE的发生率略有增加但无统计学意义，依从性也略有提高。亚组分析结果与主要分析结果基本一致。
结论
在原发性和继发性预防环境中，多药组合可适度降低CV结局，对CV危险因素影响较小，不良事件发生率略有增加。
引言
心血管疾病（CVD）是全球主要死因，每年导致约1790万人死亡；1990年至2019年间，CVD患病人数从2.71亿增加到5.23亿[1,2]。目前的主要CVD预防措施包括生活方式改变（如饮食调整、戒烟和锻炼）以及药物治疗（他汀类药物、降压药和抗血小板药物）[3]。继发性预防手段包括双抗血小板治疗、他汀类药物、降压药、硝酸酯类药物以及钠-葡萄糖共转运体2抑制剂（SGLT2i）或胰高血糖素样肽1受体（GLP-1）激动剂[4,5]。世界卫生组织（WHO）于2001年首次提出心血管多药组合策略，将β-阻滞剂、ACEI、他汀类药物和阿司匹林结合使用[6]。后续研究显示该策略具有显著益处：Yusuf（2002）估计四药组合可减少75%的继发性CVD事件[7]，Wald和Law（2003）预测六药组合可减少80%的缺血性心脏病和中风[8]。目前的多药组合通常采用固定剂量的降压药、他汀类药物和抗血小板药物，以减轻服药负担、提高依从性并降低成本，特别是在资源匮乏的地区[9][10][11][12][13]。尽管如此，相关指南仍持谨慎态度。2007年WHO指南认为早期风险降低估计过高，并发现固定剂量组合的效果不如单独使用药物[14]。2019年ACC/AHA和2021年ESC指南未推荐多药组合用于原发性预防[15]。然而，2023年世界心脏联合会（WHF）路线图支持在资源匮乏国家使用固定剂量疗法，尤其是考虑到其成本效益[16]。虽然这一推荐强调了固定剂量疗法在资源匮乏环境中的重要性，但我们的研究旨在评估其在原发性和继发性预防中的更广泛应用。
Bahiru等人2017年的Cochrane综述分析了13项RCT，评估了多药组合在动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）原发性和继发性预防中的效果[17]。与安慰剂或常规治疗相比，多药组合可能使全因死亡率（ACM）增加10%（RR 1.10，95% CI 0.64-1.89），主要ASCVD事件增加26%（RR 1.26，95% CI 0.95-1.66）。多药组合可能使不良事件（AEs）增加16%（RR 1.16，95% CI 1.09-1.25），尤其在原发性预防试验中这一趋势更明显[17]。Sedhom等人2023年的系统综述分析了11项随访时间超过1年的RCT，探讨了多药组合在CVD原发性和继发性预防中的效果[18]。结果显示，多药组合显著降低主要心脏和脑血管事件（MACCE）22%（RR 0.78，95% CI 0.67-0.91）、全因死亡率（ACM）12%（RR 0.88，95% CI 0.78-0.99）、CV死亡31%（RR 0.69，95% CI 0.55-0.87）和CV住院26%（RR 0.74，95% CI 0.61-0.88）[18]。不过，Sedhom等人使用较旧的方法评估偏倚风险（RoB）并进行荟萃分析，未对证据质量（QoE）进行评估。相比之下，我们的研究采用了更新的偏倚风险评估工具，并对证据质量进行了评估，这可能有助于更清晰地解读多药组合的效果。
鉴于以往多药组合系统评价和荟萃分析结果的不确定性，我们系统评估了多药组合对多种CV临床结局、CV危险因素和不良事件的影响，以比较其相对于安慰剂、标准治疗和活性药物的效果。
材料与方法
本系统评价的方案已在PROSPERO注册（CRD42024519739）；方案经过修改，纳入了明确评估多药组合的研究，并主要使用常见效应模型处理罕见结局数据。本手稿遵循PRISMA 2020指南撰写[19]。
研究选择
我们共识别3266条记录，排除1438条重复记录。根据标题和摘要内容，进一步排除1621条记录。在评估207篇全文文章的纳入资格后，另有194条记录因以下原因被排除：193篇未明确说明其干预措施为多药组合，1篇未报告感兴趣的结局数据（图1）。最终，共有13项RCT被纳入分析（n = 20,799）[27][28][29][30][31][32][33][34][35][36][37][38][39]。
纳入RCT的特征
讨论
我们评估了7项评估原发性预防的RCT、3项评估继发性预防的RCT以及3项同时评估两种预防人群的RCT。多药组合包含3至5种药物；8项RCT的对照组采用标准/常规治疗，4项RCT的对照组采用活性药物。大多数结局指标显示多药组合具有积极作用，但证据质量（QoE）介于中等至非常低之间。与对照组相比，多药组合可能略微降低心肌梗死（MI）风险。
结论
研究发现，多药组合可能略微降低心肌梗死（MI）风险，以及CV死亡、全因住院（ACH）和CV住院（CVH）的风险，支持将其作为合适患者简化治疗策略的考虑。本研究未能确定多药组合对全因死亡率（ACM）、中风、血运重建和心力衰竭（HF）的影响。多药组合显著降低胆固醇和血压水平，但依从性仅有轻微提高。
财务支持
本研究未获得特定资助。
作者贡献
研究概念与设计：AVH。数据收集：BMP、RMS、LM、AVH。数据分析与解释：BMP、RMS、LM、VP、CD-A、AVH。手稿起草：BMP、RMS、LM、AVH。重要内容的审稿：BMP、RMS、LM、VP、CD-A、AVH。统计分析：BMP、RMS、LM、AVH。行政、技术和材料支持：AVH。研究监督：AVH。所有作者均批准最终提交的手稿内容，并对所有内容负责。
患者同意声明
作者确认，由于本系统评价/荟萃分析使用的数据来自先前已发表的研究，因此无需患者同意。
患者与公众参与
患者或公众未参与本研究的设计、实施、报告或传播计划。
资金声明
本研究未获得特定资助。
