《European Journal of Cancer》：Comparative effectiveness of first-line anti-PD-1 versus cetuximab in advanced cutaneous squamous cell carcinoma: a nationwide population-based study using the French National Health Data System
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本研究为解决一线系统性治疗acSCC缺乏大规模随机对照证据的难题，利用法国全国健康数据系统(SNDS)，比较了一线抗PD-1药物与西妥昔单抗±化疗对晚期皮肤鳞状细胞癌(acSCC)患者的生存获益。结果显示，抗PD-1组中位总生存期(OS)达26个月，显著优于西妥昔单抗组的14个月，为抗PD-1药物作为acSCC一线优选方案提供了强有力的全国性真实世界证据支持。
皮肤是我们身体最大的器官，也是最易受到阳光伤害的部位。皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC)便是这种日积月累损伤带来的严重后果之一，其发病率正随着人口老龄化而持续攀升。尽管大多数cSCC可以通过手术切除治愈，但仍有约5%的患者会进展为晚期皮肤鳞状细胞癌(advanced cSCC, acSCC)。当疾病进入晚期，肿瘤可能变得局部巨大而无法手术，或者已经发生转移，此时便需要全身性药物治疗。然而，长久以来，这个以老年、体弱、合并多种疾病的患者为主的群体，在治疗方案上却面临着“无米下炊”的窘境。自2007年起，EGFR抑制剂西妥昔单抗(cetuximab)，无论是单用还是联合铂类或紫杉烷类化疗，成为临床上普遍应用的“老将”，尽管它并未获得针对此适应症的官方批准。这类治疗的有效率有限（总体缓解率约26%），且不良反应明显，患者获益时间较短。近年来，一类名为抗PD-1药物（如西米普利单抗cemiplimab、帕博利珠单抗pembrolizumab、纳武利尤单抗nivolumab）的新型免疫治疗“新星”在临床试验中展现出令人鼓舞的疗效，反应率可高达50%以上，并相继获得美国FDA和欧洲EMA的批准，成为欧洲指南推荐的一线治疗选择。但是，现有支持抗PD-1药物疗效的证据多来自单臂研究，入组患者经过严格筛选，排除了大量体弱多病的真实世界患者，更重要的是，这些研究缺乏直接与历史标准治疗西妥昔单抗进行“头对头”比较的随机对照试验或大规模真实世界数据。因此，一个关键问题悬而未决：在真实的临床实践中，一线使用抗PD-1药物是否真的比长期使用的西妥昔单抗方案更能为患者带来生存获益？为了回答这个关乎成千上万患者生存质量的关键问题，一个法国研究团队开展了一项大规模、全国性的回顾性队列研究。
研究人员利用覆盖法国约99%人口的法国国家健康数据系统(SNDS)这一强大的数据库，开展了一项全国性、基于人群的回顾性队列研究。他们纳入了2017年至2023年间开始接受一线系统治疗的成年acSCC患者，最终确定了3，006名患者作为研究对象。通过复杂的数据处理方法，研究人员准确识别了患者接受的治疗（抗PD-1药物或西妥昔单抗±化疗），并排除了其他皮肤恶性肿瘤患者以减少混杂。为了尽可能公平地比较两种治疗方案的优劣，研究采用了“稳定逆概率治疗加权”(stabilised inverse probability of treatment weighting, IPTW)这一统计技术来平衡两组患者在年龄、性别、合并症等多种基线特征上的差异。研究的主要终点是衡量患者生存时间的总生存期(overall survival, OS)，次要终点则是作为无进展生存期(progression-free survival, PFS)替代指标的“无转换生存期”(switch-free survival, SFS)，即从开始治疗到换用新药或任何原因死亡的时间。
3.1. 研究人群
研究共纳入3,006名患者，平均年龄78岁，男性占74.3%。其中，2,115人（70.4%）接受了一线抗PD-1治疗，891人（29.6%）接受了一线西妥昔单抗治疗。基线特征显示，西妥昔单抗组的患者临床状况更为脆弱，营养不良、慢性肾病、慢性肝病和实体器官移植的比例显著高于抗PD-1组。
3.2. 暴露
在2017年至2023年期间，接受一线抗PD-1治疗的患者数量逐年稳步增加，而接受西妥昔单抗治疗的患者数量则呈下降趋势。在抗PD-1药物中，帕博利珠单抗使用最为频繁（53%），其次是西米普利单抗（28%）和纳武利尤单抗（19%）。
3.3. 结局
西妥昔单抗组的全因死亡率和换药比例均显著高于抗PD-1组。具体而言，西妥昔单抗组的死亡比例高达70.6%，而抗PD-1组为48.6%。
3.4. 生存分析
3.4.1. 总生存期(OS)
经过IPTW平衡协变量后，抗PD-1治疗与死亡风险显著降低相关。抗PD-1组的中位OS为26个月（95%置信区间CI：24-29），而西妥昔单抗组为14个月（95% CI：12-16）。加权风险比(weighted HR, wHR)为0.79（95% CI: 0.69-0.90; p<0.001），表明抗PD-1治疗将死亡风险降低了约21%。
3.4.2. 无转换生存期(SFS)
在SFS方面，抗PD-1组的优势更为明显。抗PD-1组的中位SFS为22个月（95% CI：19-24），而西妥昔单抗组仅为8个月（95% CI：7-9）。加权风险比为0.59（95% CI: 0.52-0.67; p<0.0001），意味着抗PD-1治疗将换药或死亡的风险降低了约41%。
3.4.3. 亚组分析
为了检验结果的稳健性，研究人员进行了广泛的亚组分析。结果显示，无论性别、年龄（<80岁 vs ≥80岁）、以及使用哪种具体的抗PD-1药物，生存获益的趋势都是一致的。在排除了慢性呼吸系统疾病、慢性肾病或实体器官移植患者的敏感性分析中，抗PD-1治疗的优势依然存在。然而，在免疫抑制患者（如实体器官移植受者或血液系统恶性肿瘤患者）的亚组中，两种治疗的总生存期没有观察到统计学上的显著差异，这可能与该亚组样本量有限以及强烈的治疗选择偏倚有关。
该研究的结论清晰而有力：在这项基于法国全国健康数据的超过3，000名患者的大型队列研究中，与西妥昔单抗（无论是否联合化疗）相比，一线使用抗PD-1疗法与更好的总生存期和无转换生存期显著相关。这是首个利用全国性数据库直接比较这两种疗法在acSCC中疗效的研究，填补了之前仅有单臂试验和间接比较证据的空白。研究结果在不同亚组中保持稳健，支持抗PD-1药物作为acSCC患者一线系统治疗的首选方案。论文发表于《European Journal of Cancer》。
在讨论部分，作者强调，尽管西妥昔单抗单药在抗PD-1治疗失败后可能仍有一定作用，且与免疫检查点抑制剂联合使用的初步研究（如I-TACKLE和AliCe试验）显示出前景，但本研究的数据明确指出，在初始治疗中，抗PD-1药物优于西妥昔单抗方案。研究的主要优势在于其大规模、全国性、真实世界的性质，最小化了失访和选择偏倚，样本特征与既往真实世界队列高度吻合，结果可靠且具有普遍性。
当然，研究也存在一些局限性，例如数据库缺乏详细的化疗方案信息、无法精确区分西妥昔单抗是单用还是联用化疗、缺少如ECOG体能状态评分等临床变量。此外，“无转换生存期”作为无进展生存期的替代指标，可能受到因毒性等原因停药的影响。尽管如此，通过严格的统计调整和敏感性分析，本研究为抗PD-1药物在acSCC一线治疗中的优越性提供了迄今为止最有力的真实世界证据，为临床实践提供了重要指导，并呼吁未来开展更多研究以评估其在免疫抑制等特殊人群中的安全性和成本效益。
