TP53、KEAP1和STK11突变在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的影响：一项欧洲胸科肿瘤学平台（European Thoracic Oncology Platform）的肺癌研究项目

《European Journal of Cancer》：Impact of TP53, KEAP1 and STK11 Mutations in Localized-Stage NSCLC: a European Thoracic Oncology Platform Lungscape Project

TP53、STK11、KEAP1突变在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中与辅助化疗疗效及预后相关，分析显示TP53截断突变（d型）延长化疗后复发时间，STK11突变改善预后，KEAP1突变在化疗患者中预后更差。

　　

Miguel A. Molina-Vila|Zoi Tsourti|Katerina Vervita|Jordi Bertran-Alamillo|Beatriz García-Peláez|Keith M. Kerr|Lukas Bubendorf|Line Bille Madsen|Wojciech Biernat|Albrecht Stenzinger|Martina Haberecker|Fiona Blackhall|Saraswati Pokharel|Núria Jordana-Ariza|Marta Vives-Usano|Patrick Vagenknecht|Urania Dafni|Roswitha Kammler|Stephen P. Finn|Solange Peters|Rafael Rosell

西班牙巴塞罗那Dexeus大学医院Pangaea Oncology肿瘤学实验室

摘要

背景

TP53、STK11和KEAP1突变在局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中较为常见。然而，它们的预后和预测作用尚未得到充分研究，尤其是在辅助治疗方面。

方法

使用下一代测序（NGS）技术对350名手术切除的ETOP Lungscape NSCLC患者的训练队列以及另外161名患者的验证队列的肿瘤样本进行了基因分型。TP53突变根据其预期的影响被分为“破坏性”（d）或“非破坏性”（nd）类型。破坏性突变会导致p53蛋白的功能完全丧失。

结果

在训练队列的350名患者中，11%携带KEAP1突变，14%携带STK11突变。就TP53状态而言，31%为野生型，35%携带TP53-d突变，34%携带TP53-nd突变。在接受辅助化疗的161名患者中，TP53-d突变与更长的无复发生存时间（TTR）相关。而KEAP1突变患者无复发生存时间和总生存期（OS）显著较短，STK11突变则与更好的预后相关。在未接受化疗的186名患者中，KEAP1突变患者的OS显著较差，而TP53或STK11状态对预后没有影响。在训练队列中选取的基线匹配子队列（n=206）中，TP53突变与化疗之间的相互作用在所有终点上均具有统计学意义。针对KEAP1的发现已在第二个包含161名患者的队列中得到验证。

结论

TP53-d和STK11突变可能在局部晚期NSCLC中具有预测作用，但需要进一步研究。KEAP1突变与较差的预后相关，尤其是在接受辅助化疗的患者中。

部分内容摘录

引言

肿瘤蛋白TP53、丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11）和Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）基因的突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中很常见，频率超过10%。此外，这三个基因在功能上相互关联。肿瘤抑制蛋白p53是调控细胞周期、凋亡和DNA修复相关基因网络的主要因子[1]。在NSCLC中，TP53突变与吸烟和高突变负荷有关，并且在

研究设计

这是一项针对ETOP Lungscape队列中NSCLC病例子集的回顾性队列研究。ETOP Lungscape数据库（iBiobank，https://etopdata.etop-eu.org）包含了2001年至2010年间收集的2700多名手术切除的I-III期NSCLC患者的样本，随访时间超过3年[17]。

主要分析基于350名Lungscape患者的训练队列（图1）。其中，50名患者的基因信息来自FoundationOne?CDx。

突变状态与临床病理特征的关系

我们研究的训练队列包括350名局部晚期、手术切除的NSCLC患者，中位随访时间为49.2个月。其中，161名（46%）患者接受了辅助化疗，186名（53%）未接受化疗（表1和S2）。大多数患者为男性（59%）和当前或曾经的吸烟者（84%），中位年龄为65岁。大多数患者的分期为PS 0-1（66%），肿瘤类型为腺癌（62%）或鳞状细胞癌（32%），肿瘤大小≤4厘米（61%）。关于肿瘤分期，40%的患者为

讨论

在我们的研究中，我们使用NGS技术对350名和161名局部晚期NSCLC病例的队列进行了基因分型，包括接受或未接受辅助化疗的患者。然后我们分析了KEAP1、STK11和TP53突变的作用，后者被分为两类功能类型。TP53状态对晚期NSCLC的影响已在一般人群和分子亚组（如EGFR突变[21]或ALK易位患者[22]）中得到广泛研究。相比之下，其他方面的研究较少

资助

该研究得到了Dr Rosell肿瘤学研究所基金会和ETOP IBCSG合作伙伴基金会的资助。

CRediT作者贡献声明

Patrick Vagenknecht：撰写、审稿与编辑、数据管理。Núria Jordana-Ariza：撰写、审稿与编辑、研究。Katerina Vervita：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、方法学设计、数据分析、概念构建。Marta Vives-Usano：撰写、审稿与编辑、研究。Jordi Bertran-Alamillo：撰写、审稿与编辑、研究、概念构建。Beatriz García-Peláez：撰写、审稿与编辑、研究。Urania

利益冲突声明

作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：利益冲突声明。MAMV声明在过去三年中从Astra Zeneca和Merck Healthcare KGaA获得了与本研究无关的研究资助。MH声明从Abbvie获得了与本手稿无关的研究资助。LB声明从Roche、Novartis、Boehringer Ingelheim、Thermo Fisher、Systems Oncology获得了资助或合同。