《European Journal of Cancer》：Impact of adjuvant anti-PD-1 immunotherapy on ovarian function in female patients with resectable melanoma: A prospective observational study
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随着免疫检查点抑制剂（ICI）在年轻肿瘤患者辅助治疗中的广泛应用，其对生育功能的长期影响成为亟待解答的临床问题。为此，本研究前瞻性评估了可切除黑色素瘤女性患者接受辅助抗PD-1治疗期间及之后的卵巢功能与生育结局。结果显示，治疗并未导致卵巢储备功能（如AMH、AFC）受损，部分患者在治疗后成功妊娠。这为临床医生向有生育需求的年轻患者提供咨询提供了重要依据。
当免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）将癌症治疗带入一个充满希望的新时代时，它也为医学界带来了新的“甜蜜的烦恼”。这类药物，特别是抗PD-1疗法，通过解除肿瘤细胞对免疫系统的“刹车”作用，已经在包括黑色素瘤在内的多种恶性肿瘤治疗中展现出惊人的长期疗效，甚至为一部分患者带来了治愈的可能。随着治疗的战场从晚期转移性疾病前移至术后辅助和新辅助治疗，越来越多的年轻患者开始接受这些强效药物的长期治疗。生存期的延长让医生和患者的目光超越了肿瘤本身，投向更遥远的未来——其中，生育能力与未来组建家庭的愿望，成为了一个日益凸显却鲜有答案的悬疑。
尽管ICI疗法战功赫赫，但其激活的免疫系统也可能“误伤”正常组织，引发免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）。目前，医学界对于如何管理严重的、急性的irAEs已有不少研究，但对于药物可能带来的慢性影响，特别是对性腺功能和生育能力的潜在损害，却知之甚少。理论上，这种损害可能通过多种途径发生：或是药物直接攻击卵巢或睾丸，造成性腺毒性；或是通过诱发如垂体功能减退这类常见且持久的irAE，间接影响调控生育的下丘脑-垂体-性腺轴。更令人担忧的是，实验室研究发现，PD-1及其配体（PD-L1）在人类卵巢和输卵管组织中均有表达，提示阻断PD-1通路可能会干扰卵泡发育、排卵甚至母胎免疫耐受等关键生殖过程。一些小鼠实验甚至显示了抗PD-1疗法可能造成的急性和持续性卵巢损伤。然而，与此形成鲜明对比的是，临床上的证据却少得可怜，主要局限于零星的个案报告，缺乏系统性的前瞻性研究。这种巨大的知识鸿沟，使得临床医生在面对渴望未来生育的年轻患者时，难以提供确切的指导和建议，也使得一部分患者可能因担忧生育风险而放弃有效的治疗。正是在这样的背景下，一项来自丹麦的研究团队开展了一项开创性的探索，试图拨开迷雾，直接回答：辅助抗PD-1治疗，究竟会不会损害年轻女性黑色素瘤患者的卵巢功能？
为了回答这个紧迫的临床问题，研究团队在《European Journal of Cancer》上发表了一项全国性、多中心、前瞻性观察研究。他们聚焦于2018年至2025年间，年龄小于45岁、因III-IV期可切除黑色素瘤而接受辅助抗PD-1（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）治疗的女性患者。研究的主要方法是纵向监测，在治疗前（基线）、治疗开始后3、6、12个月以及治疗结束后6个月（即第18个月）这五个关键时间点，对患者的卵巢功能进行全面评估。评估手段紧密结合临床实践，包括经阴道超声检查以计数窦卵泡（Antral Follicle Count, AFC，反映卵巢储备的影像学指标），以及抽血检测一系列血清生物标志物：抗缪勒管激素（Anti-Müllerian Hormone, AMH，评估卵巢储备的重要内分泌指标）、雌二醇、孕酮、卵泡刺激素（Follicle Stimulating Hormone, FSH）、黄体生成素（Luteinizing Hormone, LH）和抑制素B（Inhibin-B）。这些指标共同描绘出一幅卵巢功能和储备状况的动态图谱。此外，研究还追踪了患者治疗后的妊娠和生育结局。
研究结果
3.1. 研究人群
最终，共有17名平均年龄28.9岁（范围17-38岁）的女性患者被纳入分析。所有患者在基线时身体状况良好（ECOG评分为0）。中位随访时间长达5.1年，为观察长期影响提供了可能。
3.2. 治疗结局
患者的中位治疗持续时间为9.4个月。治疗过程中，有8名患者因出现irAEs而提前停药，其中3人出现了内分泌系统毒性（1型糖尿病、甲状腺炎和部分性垂体功能减退各一例）。截至数据分析时，大部分患者（65%）未出现黑色素瘤复发，生存率高达94%。
3.3. 卵巢功能监测与生育结局
这是本研究最核心的发现部分：
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卵巢形态与储备稳定：在所有时间点的经阴道超声检查中，卵巢形态和窦卵泡计数（AFC）均保持正常且稳定。
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关键生物标志物无恶化：在整个治疗及随访期间，未观察到AMH水平下降。FSH、LH、雌二醇、孕酮和抑制素B的水平虽有波动，但均处于与正常月经周期一致的生理范围内。
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成功妊娠的积极信号：在完成辅助治疗后，有6名患者成功妊娠，其中5人生育了至少一个孩子，1人在数据截止时正处于孕期。这6次妊娠中，5次为自然受孕，1次因伴侣为女性而接受了人工授精。尤为值得注意的是，有两名患有内分泌毒性（糖尿病和垂体功能减退）的患者，在停用辅助治疗后，未经生育辅助也成功诞下了孩子。尽管有2名患者在孕早期经历了自然流产，但她们后续均成功妊娠。
结论与讨论
本项首次前瞻性监测抗PD-1治疗期间及之后卵巢功能的研究，得出了一个令人鼓舞的结论：在年轻的可切除黑色素瘤女性患者中，辅助抗PD-1治疗并未显示出损害卵巢功能的证据。
讨论部分深入分析了这一发现的重大意义。首先，它直接回应了先前理论和动物实验引发的担忧。尽管存在PD-1/PD-L1通路参与生殖调控的理论可能，以及小鼠模型中观察到卵巢损伤的警告，但本研究在人体中并未发现卵巢储备标志物（AFC、AMH、抑制素B）的下降。其次，研究结果与临床上零星报道的ICI治疗后成功妊娠的案例相互印证，并将这些个案证据提升到了系统性研究的高度。六名患者治疗后的成功生育（包括两名存在内分泌irAEs的患者）强有力地表明，抗PD-1治疗并不必然阻碍未来的生殖功能。这对于临床实践具有直接的指导价值——在进行治疗决策和患者咨询时，医生可以引用这些初步数据，减轻患者对生育能力丧失的恐惧，从而更好地权衡治疗获益与潜在风险。
当然，研究者也客观指出了本研究的局限性：样本量较小可能无法捕捉到罕见的不良事件；观察性设计无法最终确定因果关系；5年左右的中位随访时间对于评估生育能力而言仍不算很长，无法完全排除未来出现损害的可能性；此外，研究仅评估了抗PD-1单药，未涉及其他ICI（如抗CTLA-4、抗LAG-3）或与化疗联用的影响。尽管如此，在相关数据极度匮乏的现状下，这项研究提供的“初步但积极”的证据，无疑是为照亮ICI长期安全性盲区投下的第一束宝贵光芒。它提示，在严格监测下，对年轻患者使用辅助抗PD-1治疗可能是相对安全的，不应仅因对生育能力的担忧而轻易放弃这种能改善生存的有效疗法。未来，更大规模、更长随访时间的前瞻性研究，以及对于子代健康结局的评估，将是巩固这些发现并最终绘制出完整生殖安全性图谱的关键。
