《European Journal of Medicinal Chemistry》：Medicinal Chemistry Advances of SGLT Inhibitors: SAR, Structural Innovation, and Mechanistic Insights
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本文系统综述了2010-2025年SGLT抑制剂在结构活性关系、药物设计策略及机制研究方面的进展，涵盖糖苷类似物、氟化物、异噁唑啉酮等创新结构，以及计算化学和冷冻电镜在优化药物选择性、毒性和开发中的应用，为糖尿病及相关代谢疾病的治疗提供新方向。
乌玛·D·卡布拉（Uma D. Kabra）| 米林德·J·乌梅卡尔（Milind J. Umekar）| 迪拉杰·G·卡布拉（Dhiraj G. Kabra）
印度马哈拉施特拉邦纳格浦尔坎普蒂（Kamptee）的斯姆特·基肖里泰·博亚尔药学院（Smt. Kishoritai Bhoyar College of Pharmacy）药物化学系
摘要
钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）抑制剂最初是简单的C-芳基葡萄糖苷，但逐渐发展成为经过临床验证的化合物，对代谢、心血管和肾脏功能具有益处。2010年至2025年间，这些抑制剂在药物化学、结构多样化和作用机制理解方面取得了显著进展。本文综述了结构-活性关系（SAR）、骨架创新和基于结构的设计等方面的主要进展，这些进展塑造了现代SGLT抑制剂的发展方向。早期研究侧重于建立代谢稳定的C-芳基葡萄糖苷骨架，发现近端和远端芳基基团的位置、连接基团的刚性以及糖结合相互作用对活性有重要影响。后续研究引入了杂芳基系统、氟化类似物、碳糖和大环结构，提高了SGLT2的效力、SGLT2/SGLT1的选择性以及整体药物特性。进一步的进展包括N-葡萄糖苷、二氟糖模拟物、L-木糖基抑制剂、硫葡萄糖苷模拟物、肠道限制型SGLT1抑制剂、甾体衍生的杂环化合物、苄基修饰的C-葡萄糖苷以及双重靶向设计（如SGLT2-糖原磷酸化酶杂化物）。最近的研究重点关注下一代骨架设计、提高选择性、增强口服生物利用度、多功能分子以及基于SGLT1和SGLT2-MAP17高分辨率结构的冷冻电镜（cryo-EM）引导设计，从而阐明了糖识别机制、门控相互作用及异构体特异性抑制作用。综上所述，这些进展为SGLT抑制剂的演变提供了清晰的认识，并为设计用于糖尿病及相关心血管和肾脏疾病的下一代SGLT基疗法提供了框架。
部分摘录
SGLT在现代糖尿病管理中的作用
2型糖尿病（T2DM）是一种持续且进行性的代谢紊乱，其特征是胰岛素抵抗、胰岛素释放受损和肝脏葡萄糖生成增加，导致慢性高血糖和多器官并发症[1, 2]。这仍然是一个全球性的健康问题。根据国际糖尿病联合会（IDF）的数据，2021年有超过5.3亿成年人患有糖尿病，预计到2030年这一数字将上升至近6.43亿，到2050年可能达到7.83亿
SGLT抑制剂的药物化学进展（2010–2025年）：从药效团验证到结构多样化和多功能性
现代钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）抑制剂的药物化学研究始于从苹果树皮中提取的天然二氢查尔酮O-葡萄糖苷——氟里辛（phlorizin），这是首个能够竞争性抑制SGLT1和SGLT2的化合物。尽管其机制具有潜力，但由于多种药代动力学缺陷（如胃肠道稳定性差、口服吸收低等），氟里辛的临床应用受到限制
SGLT2抑制剂设计的计算方法：2D/3D QSAR、对接（Docking）和机器学习（Machine Learning）
计算方法与实验药物化学同步发展，已成为SGLT2抑制剂研究的重要组成部分。这些方法被广泛应用于合理化结构-活性关系（SAR）、阐明配体-转运蛋白相互作用以及加速新型SGLT2抑制剂的设计。随着技术进步，研究从基于描述符的QSAR方法发展到现代机器学习方法，使得计算机模拟工具能够用于预测新抑制剂的作用
SGLT抑制剂开发中的安全性、选择性和毒理学考虑
SGLT抑制剂的毒性特征主要由骨架层面的因素决定，如转运蛋白选择性、糖结构、非糖部分的亲脂性以及肾脏暴露动力学。因此，可以通过结构-暴露-靶点之间的关系来合理评估其肾脏、胃肠道、肝脏和心血管系统的风险
结论与未来展望
在2010至2025年的十五年间，与SGLT抑制剂相关的药物化学领域取得了显著进展。研究从早期开发代谢稳定的C-芳基葡萄糖苷发展到多种结构不同且具有临床疗效的化合物。糖头基工程、杂芳基和双环非糖部分的优化、战略性氟元素引入、大环化以及连接基团构象控制等方面的进步共同推动了这一领域的发展
CRediT作者贡献声明
迪拉杰·G·卡布拉（Dhiraj G. Kabra）：撰写、审稿与编辑、概念构思。
米林德·J·乌梅卡尔（Milind J. Umekar）：撰写、审稿与编辑、监督。
乌玛·卡布拉（Uma Kabra）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、可视化、实验设计、数据整理、概念构思
资金支持
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
利益冲突声明
? 作者声明不存在可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
