长效肌肉注射型伏硫西汀戊酸酯混悬剂的研发：配方优化与药代动力学评估

《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》：Development of long-acting intramuscular vortioxetine pamoate suspensions: Formulation optimization and pharmacokinetic evaluation

本研究通过湿法球磨制备了伏卡西汀聚羧酸盐（VTXP）长效肌内注射悬浮剂，优化了药物负载（15%）和颗粒尺寸（2.5μm），在动物实验中显示其半衰期显著延长（大鼠188小时，犬39.6小时），且突释率低（大鼠10.2%，犬3.8%），证实了该制剂的长效性和安全性。

　　

李彦辉|王婷|刘梦涵|贾玉斌|周福刚|梁敏

中国石化集团医药股份有限公司，中国石家庄市中山东路896号，邮编050035

摘要

本研究旨在开发一种长效肌肉注射用伏硫西汀帕莫酸盐（VTXP）悬浮液，并评估其药代动力学特性。通过使用行星球磨机在实验室规模上制备了由Tween 20、Soluplus和聚氧乙烯醚稳定的VTXP悬浮液，以确定最佳稳定剂。随后通过改变药物装载量、珠子数量和珠子大小来优化研磨压力和周期，对中试规模的批次进行了评估。通过激光衍射（LD）进行粒径分析、粘度测量、注射力测试，以及X射线粉末衍射（XRPD）进行固态分析，并进行了体外释放实验。在大鼠和狗身上进行了药代动力学（PK）研究，比较了不同粒径制剂的口服和肌肉注射给药效果。由3%聚氧乙烯醚338稳定的15% VTXP悬浮液表现出最佳的注射性能：合适的粘度（10-13cP）和适中的注射力（8–24?N）。所有VTXP悬浮液的总体释放曲线相似，在最初的2小时内观察到轻微的差异。2.5?μm粒径的VTXP悬浮液通过肌肉注射给药时，半衰期（t_1/2）显著延长（大鼠188?h，狗39.6?h），而通过胃内给药时为t1/2（大鼠2.8?h，狗8.3?h）。此外，动物实验还证实了较低的突释现象（大鼠10.2%，狗3.8%）。本研究证实，VTXP悬浮液能够实现长效作用并降低突释风险。

引言

抑郁症是一种普遍存在的心理健康障碍，其发病率在全球范围内呈上升趋势，已成为一个严重的公共卫生挑战[1]、[2]、[3]。抗抑郁治疗的效果与患者的依从性和治疗的连续性密切相关——然而大多数临床使用的抗抑郁药都需要每日口服给药。对于许多患者，尤其是那些症状反复或容易忘记服药的患者来说，维持规律的用药剂量非常困难，这导致症状波动、疾病复发和治疗效果不佳[4]。这种未满足的临床需求在中度至重度抑郁症患者中尤为明显。长效药物制剂具有解决传统治疗关键限制的巨大潜力：它们可以减少药物给药频率，帮助维持稳定的血浆药物浓度，并降低因漏服药物而导致的治疗中断风险——最终有助于提高整体治疗效果和成功率。

在各种抗抑郁药中，伏硫西汀（最初由丹麦Lundbeck公司开发）因其独特的药理特性而成为一种有前景的选择[5]、[6]、[7]。临床证据证实了其优势，包括相对较快的起效速度、较低的不良反应发生率以及良好的患者耐受性，使其在抗抑郁治疗中占据越来越重要的地位[6]、[8]。目前，Brintellix?/Trintellix?（伏硫西汀氢溴酸盐片/口服滴剂）已在全球范围内作为成人重度抑郁症（MDD）的一线治疗选择上市。该药物于2013年9月首次获得FDA批准（最初品牌名为Brintellix?，2016年更名为Trintellix?以避免与其他药物混淆），此后已在包括欧盟（EU）、日本和中国在内的80多个国家和地区获得了监管批准。其商业化制剂主要包括薄膜包衣的速释片剂（5?mg、10?mg和20?mg）和一种口服滴剂（20?mg/ml，含有伏硫西汀乳酸盐），后者仅在欧盟市场销售，以适应吞咽困难的患者。迄今为止，尚未开发出长效伏硫西汀制剂。通常，活性药物成分（API）需要具备特定的物理化学性质才能实现长效肌肉注射（IM）释放。值得注意的是，溶解度是一个关键因素：水溶性较差的API更适合制成长效肌肉注射剂。相反，高水溶性的API容易在肌肉组织的水环境中迅速溶解并快速被血液吸收——无法维持所需的延长释放曲线[9]。然而，伏硫西汀本身的物理化学性质（如溶解度）和药代动力学特性（如较短的体内半衰期）限制了其长效制剂的发展，使其难以应对当前治疗方案中的依从性挑战[10]。前药技术为优化药物的药代动力学特性提供了一种可行的解决方案：通过对药物进行化学修饰，可以延长体内半衰期，降低清除率并实现持续释放[11]、[12]、[13]。在不溶性盐基前药策略中，帕莫酸盐被广泛研究。将药物制成帕莫酸盐可以显著降低其溶解度和溶解速率，从而延长其体内作用时间[14]、[15]、[16]、[17]。

目前，可用于实现长效肌肉注射的药物递送技术相对有限。从工业制造的角度来看，肌肉注射悬浮液具有明显的优势。首先，其生产过程相对简单且可高度扩展——与复杂的长效递送系统（如微球）不同，后者通常涉及复杂的多步骤制造过程（如乳液聚合或冻干）[18]、[19]、[20]、[21]。相比之下，悬浮液主要涉及将活性药物成分（API）分散在适当的分散介质中，这大大简化了过程控制并缩短了整体生产周期[22]、[23]、[24]。其次，肌肉注射悬浮液的组成非常简单：API、功能性稳定剂和pH调节剂[25]、[26]。这种组成上的简单性显著降低了API与辅料之间的兼容性风险[23]、[27]。此外，湿法珠磨是一种广泛使用且成熟的悬浮液制造技术。该技术利用研磨珠子与API之间的高能量碰撞，将颗粒直径减小到所需范围（通常为1–10?μm或亚微米级别）[28]、[29]、[30]、[31]、[32]。

本研究的目标是：(i)建立一种简单、高效的实验室规模和中试规模的伏硫西汀悬浮液制备方法；(ii)评估其药代动力学特性，以实现长效肌肉注射。伏硫西汀首先被合成成伏硫西汀帕莫酸盐（VTXP），这种改性旨在降低其水溶性，从而延长其半衰期。在实验室规模实验中，使用各种类型的稳定剂（包括小分子表面活性剂和两亲性聚合物）对VTXP进行研磨，制备了VTXP悬浮液。制备完成后，对这些制剂在研磨和储存过程中的粒径稳定性进行了表征。然后对优化后的制剂进行了实验室规模的放大试验，以验证其大规模生产的可行性。最后，在大鼠和狗身上评估了所得VTXP悬浮液的体内持续释放性能。

材料

伏硫西汀帕莫酸盐（VTXP，中国石药集团中奇药业有限公司），聚山梨酯20（中国南京威尔药业集团有限公司），Soluplus（德国路德维希港BASF SE），聚氧乙烯醚188和聚氧乙烯醚338（P188和P338，德国路德维希港BASF SE），柠檬酸（中国湖南二康药业有限公司），磷酸二氢钠一水合物（中国南京化学试剂有限公司），氢氧化钠（成都华意药用辅料有限公司）

伏硫西汀帕莫酸盐的合成

过滤后得到一种灰白色固体（VTXP），产率为82.90%（107.65?g）。通过¹H NMR光谱分析确定了伏硫西汀半胺酸的粗混合物及其比例（m_伏硫西汀:m_帕莫酸?=?2:1）。核磁共振谱是在Bruker 600?MHz仪器上记录的，使用DMSO?d₆作为溶剂，TMS作为内标。伏硫西汀半胺酸的¹H NMR数据如下：¹H NMR（600?MHz，DMSO?d₆）δ 8.31 –

结论

本研究通过湿法研磨成功开发了一种长效肌肉注射用VTXP悬浮液，解决了口服VTXP制剂的主要局限性（需要频繁给药）。通过对药物装载量和粒径的系统性优化，确定了载药量为15%、粒径为2.5?μm的制剂为最佳选择，其具有合适的注射性能（粘度：10–13cP；注射力：8–24?N）并保持了晶体完整性（研磨后XRPD峰强度略有下降）。药代动力学数据

CRediT作者贡献声明

李彦辉：撰写 – 审稿与编辑，监督，正式分析，数据管理。王婷：撰写 – 初稿撰写，正式分析，数据管理。刘梦涵：正式分析，数据管理。贾玉斌：正式分析，数据管理。周福刚：正式分析，数据管理。梁敏：监督，项目管理，概念构思。

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