内皮细胞中的Arg2通过影响精氨酸代谢来调节HIMM诱导的线粒体过度分裂现象

首页今日动态人才市场新技术专栏中国科学人云展台
BioHot
云讲堂直播会展中心特价专栏技术快讯免费试用

生物通官微
陪你抓住生命科技
跳动的脉搏

生物通首页 > 今日动态 > 正文

《Free Radical Biology and Medicine》：Endothelial Arg2 regulates HIMM-induced mitochondrial hyperfission via affecting arginine metabolism

【字体：大中小】 时间：2026年02月20日 来源：Free Radical Biology and Medicine 8.2

编辑推荐：

　　糖尿病患者在严格血糖控制下仍存在心血管并发症，其机制与高血糖诱导的代谢记忆（HIMM）相关，尤其是内皮细胞（ECs）中Arg2对线粒体功能的影响。本研究通过建立HIMM小鼠和ECs模型，发现内皮特异性Arg2过表达加重血管损伤和线粒体碎片化，而Arg2敲除则通过纠正arginine代谢紊乱、激活NO-cGMP-PKG信号通路和抑制过度线粒体分裂改善血管功能。研究揭示了内皮Arg2在代谢记忆中通过线粒体稳态调控血管健康的作用，为糖尿病心血管并发症治疗提供新靶点。

冯国|陈新怡|陈美江|杨晓云|朱焕熙|黄雪英|郝学博|高欣茹|金丽明|徐一鸣|陈亚飞|李子发|陈永军|林瑶

山东中医药大学中医脑科学研究所，中国济南

摘要：

背景

即使在严格的血糖控制下，糖尿病患者的心血管并发症的病理特征仍然持续存在。内皮细胞（ECs）中由高血糖引起的代谢记忆（HIMM）是这一现象的重要原因，尤其是通过其对线粒体功能的影响。线粒体酶Arginase2（Arg2）在调节各种血管疾病中的线粒体和血管稳态方面起着关键作用，但内皮细胞中的Arg2在HIMM中的作用仍不清楚。

方法

我们在体内（HIMM小鼠模型）和体外（HIMM-EC模型）系统中建立了评估Arginase 2（Arg2）激活状态、精氨酸代谢变化以及线粒体功能的实验。我们生成了内皮特异性Arg2过表达和敲除小鼠，通过超声成像系统、激光斑点流速计、肌电图和免疫荧光染色来评估Arg2在心血管功能和HIMM诱导的保护作用中的关键作用。我们还建立了Arg2敲除/过表达细胞系，并使用MitoSOX、MitoTracker、氧消耗率（OCR）和Western blot来评估线粒体功能及其在损伤后的调节机制。

结果

我们最初观察到，在体内和体外模型中，HIMM都引发了显著的Arg2激活、精氨酸代谢紊乱、线粒体功能障碍和血管损伤。内皮特异性Arg2过表达成功再现了这些病理表型，导致内皮损伤和血管功能障碍。进一步研究表明，内皮细胞中的Arg2敲除有效防止了HIMM引起的内皮损伤、线粒体过度分裂和心脏功能障碍。这些改善是通过纠正异常的Arg2表达实现的，这恢复了精氨酸水平，激活了NO-cGMP-PKG信号通路，并最终抑制了过度的线粒体分裂，从而改善了心血管功能。

结论

我们的发现强调了内皮细胞中的Arg2通过精氨酸代谢和线粒体分裂在维持血管稳态中的关键作用。这表明Arg2是治疗与HIMM相关的血管疾病的一个有前景的治疗靶点。

引言

糖尿病（DM）是导致血管疾病的主要因素，几乎影响所有口径的血管，并在大多数患者中引起大血管和微血管并发症[1]。值得注意的是，即使血糖控制严格，心血管事件仍占糖尿病相关死亡率的约75%，这突显了临床管理中的关键挑战[2]、[3]、[4]、[5]。越来越多的证据表明，血管系统可以保留先前高血糖暴露的“记忆”，即使在血糖恢复正常后多年仍会导致持续的并发症[6]、[7]、[8]、[9]。内皮细胞（ECs）在这种被称为高血糖诱导的代谢记忆（HIMM）的现象中起着核心作用[10]、[11]、[12]。先前的研究表明，代谢记忆增强了ECs的活力和管状形成[10]，并诱导内皮向间充质转化，从而导致血管周围纤维化，最终引起心脏功能障碍[13]。然而，HIMM中内皮细胞损伤的机制仍不完全清楚。线粒体是HIMM发病机制的核心。研究表明，高血糖会导致ECs中的线粒体功能障碍，从而增加线粒体活性氧（ROS）的产生并损害EC功能，从而加剧血管并发症[14]、[15]。值得注意的是，即使在血糖恢复正常后，这种功能障碍也会持续[9]。临床试验进一步支持了线粒体损伤与糖尿病和动脉粥样硬化等状况之间的关联，强调了其作为协变量的潜在作用[16]。线粒体生物生成的持续缺陷有助于代谢记忆的形成，这在高血糖暴露后的视网膜ECs中得到了证实[17]。因此，旨在调节线粒体动态的干预措施，结合血糖控制，可能有助于维持线粒体完整性并减轻糖尿病视网膜病变中的代谢记忆[9]。然而，HIMM是否直接导致ECs中的线粒体分裂仍不清楚，其确切机制需要进一步研究。临床研究表明，糖尿病患者的血液中Arginase活性增加了约50%[18]，导致精氨酸代谢紊乱。这些变化包括血浆精氨酸水平降低[19]、[20]、唾液尿素水平升高[21]以及鸟氨酸水平升高——这是2型糖尿病的风险因素[22]。作为主要的线粒体特异性异构体，Arg2催化L-精氨酸水解为鸟氨酸和尿素，从而耗尽L-精氨酸并竞争性抑制一氧化氮合酶（NOS），而NOS对调节内皮功能和血管扩张至关重要[23]、[24]、[25]。此外，线粒体中的Arg2还在维持线粒体稳态、影响氧化还原平衡、自噬和能量代谢方面发挥关键作用[26]、[27]、[28]、[29]。其过表达会增强线粒体ROS并损害线粒体膜电位[30]，而在视网膜ECs中的上调会导致线粒体呼吸功能障碍[26]。然而，尚不清楚内皮细胞中的Arg2是否以及如何参与代谢记忆背景下的线粒体损伤。为了研究HIMM引起的心血管损伤机制，我们结合了体内和体外模型以及内皮特异性Arg2敲除和过表达系统。我们的多方面方法包括血管和线粒体功能测定，确定了内皮细胞中的Arg2在驱动线粒体分裂和心血管功能障碍中的关键作用。这些结果阐明了关键的分子机制，并将内皮细胞中的Arg2确定为治疗糖尿病心血管并发症的有前景的治疗靶点。

材料与方法

我们在8周大的C57BL/6J小鼠中通过注射链脲佐菌素（STZ，V900890，Sigma，50mg/kg，溶于0.1 mM柠檬酸缓冲液，pH 4.5，Solarbio Co., Beijing，中国）进行糖尿病模型的建立，间隔一天注射五次，空腹血糖（FBG）≥11.1 mmol/L的小鼠被视为糖尿病模型。随后在糖尿病8周时开始给予8周的胰岛素（1U/kg）治疗，建立了HIMM小鼠模型。每两周测量一次小鼠的FBG和体重（BW）。

HIMM引起血管损伤，伴随ECs线粒体损伤和精氨酸代谢紊乱

为了评估血糖控制对糖尿病血管系统的影响，我们建立了STZ诱导的糖尿病小鼠模型。随后的8周胰岛素治疗使血糖恢复正常（图1A和补充图1A），并且糖尿病小鼠的体重部分增加（补充图1B）。如补充图1C–H所示，糖尿病和胰岛素治疗的HIMM小鼠都表现出持续性的血管功能障碍，包括足部灌注受损、颈动脉平均流速（MV）降低等。

讨论

作为线粒体表达的异构体，内皮细胞中的Arg2在糖尿病血管并发症的发病机制中起着关键作用[35]、[36]。临床和临床前研究表明，糖尿病患者和T2DM大鼠模型中的Arg2表达升高[37]、[38]。内皮细胞中的Arg2过表达会通过减少NO的产生来损害内皮功能[39]。值得注意的是，Arg2抑制剂Nor-NOHA已被证明可以改善T2DM患者的内皮依赖性血管扩张。

CRediT作者贡献声明

李子发：监督。 黄雪英：数据管理。 郝学博：正式分析。 高欣茹：数据管理。 徐一鸣：监督。 陈新怡：正式分析，数据管理。 林瑶：写作——审阅与编辑，监督，资源管理，项目管理，概念构思。 陈美江：研究，正式分析。 杨晓云：正式分析。 朱焕熙：正式分析。 陈亚飞：监督。 陈永军：写作——审阅与编辑，资源管理，项目管理。