《HPB》：Comprehensive Molecular-Clinical Profiling of Cholangiocarcinoma According to Pathologic Subtypes
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肝内胆管癌病理分型临床及分子特征分析，基于107例多队列研究，发现大气管型与小导管型在分期、肿瘤标志物、生存率及KRAS/IDH突变谱存在显著差异，并鉴定146个差异基因及炎症相关信号通路。
作者：Keun Soo Ahn、Daniel O’Brien、Yoo Na Kang、Taofic Mounajjed、Hye Won Lee、Yong Hoon Kim、Tae-Seok Kim、Min Jae Kim、Jin Yi Han、Mitesh J. Borad、Lewis R. Roberts
韩国大邱市东山医疗中心庆明大学医学院外科系
摘要
背景
从病理学角度来看，胆管癌（CCA）可分为小导管型和大导管型。本研究根据其病理亚型评估了CCA的临床和分子特征。
方法
我们分析了107名接受根治性手术切除的CCA患者，这些患者来自三个独立的队列。比较了不同病理亚型之间的临床数据、基因表达谱和突变状态。
结果
64名（59.8%）患者被归类为小导管型，43名（30.2%）患者被归类为大导管型。大导管型与N1分期以及术前血清CEA和CA 19-9水平升高显著相关。大导管型CCA患者的生存预后明显较差。转录组分析发现了两种亚型之间146个差异表达基因，并在另一个独立队列中得到了验证。通路分析显示，大导管型中炎症相关通路和AKT/KRAS相关通路富集。突变分析表明，大导管型中KRAS和PIK3CA突变更为常见，而小导管型中IDH1/2突变和FGFR2融合更常见。
结论
CCA的病理亚型具有不同的临床结局和分子特征。基于病理亚型的分类为理解CCA的临床和分子异质性提供了有用的框架。
引言
胆管癌（CCA）是一种恶性胆道疾病。近年来其发病率有所上升。尽管在CCA的管理方面进行了大量研究和开发，但即使通过根治性切除，CCA的预后仍然很差。目前对于无法切除的肿瘤仍没有有效的治疗方法。因此，管理这种癌症仍然是一项具有挑战性的任务。
CCA是一种异质性疾病，其特征在位置、形态、病理和分子方面存在差异。根据位置，CCA可分为肝内胆管癌（iCCA）和肝外胆管癌（eCCA）。eCCA进一步可分为肝门部CCA和远端CCA。从形态学上看，iCCA可分为三种亚型：肿块形成型（MF）、导管周围浸润型（PI）和导管内生长型（IG）。这些分类系统对于选择合适的手术方式特别有用。然而，根据肿瘤位置和外观进行分类往往具有不确定性，尤其是在肿瘤较大或位于中央部位时区分肝门部CCA和iCCA时。此外，随着肿瘤进展，MF型常与PI型或混合型合并。此外，这些分类系统在反映肿瘤生物学特性和预测预后方面存在局限性。
在显微镜下，iCCA可分为小导管型和大导管型。小导管型（胆小管型或周围型）表现为小尺寸的管状或腺泡状肿瘤细胞，黏液分泌较少；大导管型（胆管型或肝门部型）表现为产生黏液的柱状肿瘤细胞。它在病理和分子特征上与eCCA相似。即使在iCCA的同一形态类型内，小导管型和大导管型也表现出不同的临床表现和预后。研究表明，这两种组织学亚型起源于不同的细胞谱系：一种来自肝细胞祖细胞，另一种来自胆管祖细胞。因此，基于病理亚型的分类在预测肿瘤生物学特性和预后方面优于基于位置或形态的分类。
先前的遗传和分子研究探索了多种基因、致癌特征和分子亚型。已报道了一些重要的预后标志物，包括KRAS和IDH突变以及HER2和EGFR等致癌通路的激活。基于这些发现，有一些研究探讨了病理特征与突变谱之间的关联，例如大导管型与KRAS突变之间的关联，以及小导管型与IDH突变之间的关联。然而，大多数研究仅限于少数驱动基因或单个队列，没有将组织学亚型与全基因组分子谱型整合起来。尽管越来越多的证据表明病理亚型与不同的致癌事件相关，但尚未建立一种系统性的综合分析方法，将组织病理学分类与胆管癌的转录组和突变景观联系起来。本研究的生物学依据是，反映不同细胞谱系和分化起源的病理亚型可能调控驱动肿瘤进展和临床行为的分子信号网络。因此，阐明特定亚型的分子特征对于完善分类系统、预测治疗靶点以及克服基于位置或形态的分类方法的局限性至关重要。
因此，需要开展研究，探讨CCA所有位置的微观亚型与分子行为和临床特征之间的关联，以制定iCCA的治疗策略。如果CCA的病理亚型具有特定的分子特征，那么可以从病理发现预测分子特征，并据此指导个性化治疗。为此，本研究使用了三个带有临床和病理数据的下一代测序（NGS）公共基因组数据集。
患者和基因组数据队列
2001年至2014年间，共有48名被诊断为CCA且冷冻肿瘤组织可用的患者纳入了本研究。所有这些患者均在梅奥诊所接受了根治性手术切除，包括胰十二指肠切除术（Whipple手术）或保留幽门的胰十二指肠切除术（n = 10），以及伴有或不伴有胆管切除的肝切除术（n = 38）。此外，还使用了两个公共基因组数据集（GSE107943和The Cancer Genome Atlas (TCGA) CCA数据集）。
人口统计特征和临床结果
在TCGA的36名患者中，有7名患者因病理发现不明确而被排除。因此，研究人群由107名患者组成（48名来自当前数据集（梅奥诊所），30名来自GSE107943，29名来自TCGA数据集）。这三个队列的人口统计特征总结在表1中。根据病理类型，64名（59.8%）患者为小导管型，43名（30.2%）患者为大导管型。
讨论
iCCA的两种病理亚型——小导管型和大导管型——反映了不同的起源。小导管型可能起源于肝干细胞，而大导管型则来源于沿大肝内胆管分布的胆管祖细胞。传统上，CCA是根据位置（iCCA、eCCA）或形态（MF、PI）进行分类的，这有助于确定手术方式。然而，这些分类方法存在局限性。
作者贡献
(I) 构思和设计：Roberts LR, Ahn KS
(II) 行政支持：Roberts LR, Borad MJ
(III) 提供研究材料或患者：Kim YH, Kim TS, Kim MJ
(IV) 数据收集和整理：Kang YN, Lee HW, Mounajjed T
(V) 数据分析和解释：O’Brien D, Ahn KS
(VI) 手稿撰写：所有作者
(VII) 手稿最终审批：Ahn KS, Roberts LR, Borad MJ
利益冲突
作者与本研究无关的任何利益冲突均无需要披露。
致谢
本研究得到了韩国国家研究基金会（NRF）通过“优先研究中心计划”（NRF-2022-R1A2C4001769）的支持，该计划由教育科学技术部资助。本研究使用的生物样本和数据由庆明大学东山医疗中心的生物样本库提供，该生物样本库是韩国生物样本库网络的成员。
