《International Immunopharmacology》：From innate immunity to precision cancer therapy: the clinical advancement of NK cell therapy
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NK细胞在肿瘤免疫治疗中的应用及挑战。本文系统综述NK细胞的生物学特性、抗肿瘤机制及临床疗效差异，指出肿瘤微环境免疫抑制、靶抗原表达异质性、细胞来源与基因工程策略是疗效差异的主因，并提出需结合机制研究与精准联合疗法以突破实体瘤治疗瓶颈。
王颖|余宇|王思宇|曲江勇|宋一哲
中国山东省烟台市烟台大学生命科学学院，邮编264005
摘要
自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统的关键效应细胞。它们能够在无需抗原预处理的情况下识别并清除恶性细胞，因此在肿瘤免疫治疗中引起了广泛关注。尽管NK细胞疗法在多种血液系统恶性肿瘤中显示出相对一致的临床活性，但在实体瘤中的疗效仍然存在很大差异，这给临床应用带来了显著挑战。本文综述了NK细胞的生物学特性和抗肿瘤机制，并基于已发表的临床证据，描述了NK细胞在实体瘤（包括乳腺癌（BC）、卵巢癌（OC）和黑色素瘤（MEL）以及血液系统恶性肿瘤中的疗效异质性。研究发现，NK细胞疗效的差异主要源于多种因素：肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制、肿瘤浸润能力不足、靶抗原表达的异质性以及抑制性受体信号传导。此外，产品相关因素（如细胞来源、基因工程策略、体外扩增方案、预处理方案和剂量）也会显著影响治疗效果。未来，NK细胞免疫疗法的发展应侧重于基于机制的患者选择和联合疗法的合理设计，以促进其向精准肿瘤学的转化。
引言
恶性肿瘤是全球重大的公共卫生问题，每年新增病例数百万，死亡率持续居高不下[1],[2],[3],[4],[5]。虽然传统疗法（包括手术、化疗、放疗和靶向治疗）在癌症管理方面取得了显著进展[6]，但其效果往往受到严重不良反应、药物耐药性和高复发率的限制。这些长期存在的局限性促使人们不断探索和开发新的治疗方式。近年来，以NK细胞为中心的癌症免疫疗法显示出巨大潜力。作为先天免疫系统的关键效应细胞，NK细胞具有快速效应反应、低免疫原性，并可通过多种机制（包括抗体依赖的细胞毒性ADCC）直接杀伤肿瘤细胞[7]。这些特性使NK细胞成为肿瘤免疫治疗研究的核心焦点[8]。然而，肿瘤细胞所采用的免疫逃逸机制[9],[10],[11],[12],[13]以及免疫抑制的肿瘤微环境仍限制了NK细胞免疫疗法的临床疗效。目前，已有超过20种基于NK细胞的治疗方案在ClinicalTrials.gov等临床试验平台上注册，并处于不同研究阶段（例如NCT03019666、NCT03841110等）。然而，大多数报告的试验都是单臂I期研究，样本量较小（通常少于20名参与者），且缺乏与标准治疗方案的对比。这凸显了将NK细胞疗法从实验室推向临床应用所面临的重大转化挑战。本文旨在通过对不同类型肿瘤中NK细胞疗法临床结果的比较分析，为未来的研究提供更清晰的路径。
NK细胞的生物学特性
NK细胞主要来源于骨髓中的造血干细胞（HSCs）[14],[15]，尽管它们也可以在胸腺、淋巴结、肝脏和黏膜组织等部位发育[16],[17],[18],[19]。NK细胞的成熟是一个严格调控的过程，由多种细胞因子和转录因子共同调控其发育和功能分化。例如，T细胞因子1（TCF1）促进早期发育
NK细胞在实体瘤治疗中的研究进展
作为新兴的免疫治疗手段，NK细胞疗法在肿瘤学领域展现出巨大潜力，在多项临床试验中取得了令人鼓舞的结果。这些研究不仅验证了NK细胞疗法的安全性，还证明了其控制疾病进展、延长患者生存期和改善生活质量的潜力。表1总结了不同实体瘤类型的临床疗效。NK细胞在血液系统恶性肿瘤中的研究进展
与实体瘤相比，血液系统恶性肿瘤为NK细胞发挥抗肿瘤作用提供了更有利的微环境，因为其空间结构更有利于NK细胞的活动，微环境中的免疫抑制作用较弱，靶抗原也更容易被识别。因此，NK细胞疗法在这些疾病中表现出更一致和可重复的临床活性，具有显著的转化潜力，尤其是在急性髓系白血病（AML）等多种血液系统恶性肿瘤中。存在的问题与挑战
尽管NK细胞具有内在的抗肿瘤活性，但在临床应用中仍面临诸多挑战。首先，无论是从外周血、脐带血还是NK-92细胞系获得的NK细胞，在体内扩增和持久性方面都存在局限。它们的存活和功能高度依赖于外源性细胞因子的支持[98]。未来研究方向与展望
近年来，基于NK细胞的癌症免疫疗法研究逐渐从概念验证阶段转向更加理性、基于机制驱动和临床适用的开发模式。仅仅扩大治疗适应症或进行重复的小规模临床试验已不足以推动实质性进展。未来的研究应致力于整合现有证据，确定核心研究方向，并进行战略性权衡。讨论
NK细胞疗法正从最初的概念验证阶段逐步向以机制驱动的创新和临床可转化的研究方向发展。其优势包括良好的安全性记录、快速的效果反应以及在AML和MM等血液系统恶性肿瘤中的临床验证疗效。然而，在实体瘤领域，仍然存在一些显著的挑战。作者贡献声明
王颖：撰写——审稿与编辑，初稿撰写。余宇：数据可视化、正式分析、数据管理。王思宇：撰写——审稿与编辑、数据可视化、实验设计。曲江勇：撰写——审稿与编辑、项目管理。宋一哲：撰写——审稿与编辑、监督、资金争取。资助
本项目得到了烟台大学青年教师科研启动基金的支持。利益冲突声明
作者声明不存在可能影响本文研究的已知财务利益或个人关系。
