《International Immunopharmacology》：Remodeling the gut ecosystem and its mechanism: Natural products in the treatment of ulcerative colitis via regulating gut microbiota and metabolites
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自然产物通过调节肠道菌群和代谢通路（如SCFAs、Trp、BAs）改善肠道屏障功能及免疫平衡，抑制NF-κB、MAPK等炎症通路，为溃疡性结肠炎治疗提供新方向，并总结单细胞转录组学等前沿技术对靶点筛选的应用。
作者：张楚曦、李华翠、徐敏、蒲春兰、朱彦荣、杜丽娟、罗金科、何秦、黄帅、杨燕
西南交通大学生命科学与工程学院，中国成都
摘要
溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性肠道疾病，其发病机制尚不明确，且全球发病率呈上升趋势。目前用于治疗UC的药物和手术方法都存在副作用和潜在的临床风险。天然产物因其多靶点作用机制和低毒性而在UC治疗中展现出巨大潜力。然而，这些天然产物的治疗机制仍不够明确。本文综述了六类主要天然产物（包括生物碱、多糖、多酚、苷类、萜类以及一些动物来源的化合物）缓解结肠炎的机制。这些天然产物主要通过调节肠道微生物群及相关代谢途径（如短链脂肪酸（SCFAs）、色氨酸（Trp）和胆汁酸（BAs）的生成）来发挥抗UC作用，从而恢复肠道屏障功能、维持免疫稳态并抑制炎症信号通路（例如NF-κB、Notch、MAPK）。此外，我们还总结了用于识别和验证天然产物治疗靶点的前沿技术（如单细胞转录组学、空间转录组学和细胞热位移测定），并提出了改进的研究思路和策略。这些发现将有助于探索天然产物的作用靶点，加速针对UC的靶向疗法和药物的研发。
引言
溃疡性结肠炎（UC）是慢性复发性炎症性肠病（IBD）的主要亚型，其发病机制复杂且不明确。临床表现为腹痛、腹泻、直肠出血、预期寿命缩短以及患结直肠癌（CRC）的风险增加[1]。根据美国胃肠病学会（ACG）的临床数据，UC的患病率约为0.2–0.3%，且全球发病率持续上升[2]。目前用于治疗UC的药物包括5-氨基水杨酸（5-ASA）、磺胺吡啶和皮质类固醇。然而，这些药物往往疗效有限、副作用明显、复发率高且患者耐受性差[3]。对于不能耐受或对药物治疗无反应的患者，还需要进行手术治疗，如全结肠切除术和回肠袋肛门吻合术。不幸的是，这些手术可能导致多种并发症，包括伤口感染、吻合口漏、败血症等严重不良后果[4]。这些传统治疗方法的局限性促使人们寻找更安全、更有效的替代方案。其中，天然产物因其多靶点治疗潜力和低毒性而受到越来越多的关注[5]。
近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物群作为参与营养代谢和免疫调节的关键“器官”，与UC的发生和发展密切相关[5]。同时，越来越多的研究表明，天然产物（尤其是中药）可以有效调节肠道微生物群，调节异常代谢物和免疫反应，从而缓解肠道炎症[6]。
尽管天然产物在UC治疗中具有巨大潜力，但由于对其作用机制的理解不足，基于天然产物的疗法在临床应用上仍受到限制，这也引发了关于其治疗效果的争议。因此，深入研究天然产物治疗结肠炎的机制对于开发更有效的天然产物药物和推进UC治疗至关重要。本文综述了常见类型的天然产物（生物碱、多糖、多酚、苷类、萜类以及一些动物来源的化合物）调节肠道微生物群和代谢物在UC治疗中的机制。最后一部分还介绍了用于UC治疗的天然产物研究的前沿技术，包括空间代谢组学、单细胞组学和空间转录组学。这些方法为识别天然产物的治疗靶点提供了理论基础，有助于推进针对各种疾病的靶向治疗。总体而言，本文旨在为确定天然产物的治疗靶点、推进UC的靶向治疗策略提供依据，最终为提高全球人类健康水平做出贡献。
UC中肠道微生物群的特征
肠道微生物群是指人体肠道内的微生物群落，包括细菌、古菌、真菌、病毒等[7]。在健康个体中，Firmicutes和Bacteroidetes是肠道微生物群中的两大主要细菌门类，占微生物群的约90%，它们通常保持相对平衡[8]。由于它们在维持肠道稳态中的重要作用，Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比例
天然产物通过调节肠道微生物群来对抗UC
由于天然产物具有强大的治疗效果和较少的副作用，越来越多的天然产物（如生物碱、多糖、多酚、皂苷和萜类）被发现并在UC的临床治疗中得到广泛应用（见表1）。这些天然产物主要通过恢复肠道微生物群稳态来缓解UC，从而抑制促炎信号通路（例如NF-κB、Notch、NLRP3、MAPK）并调节免疫反应
代谢物在UC中的作用
肠道微生物群在人体内进行复杂的代谢活动。这些活动不仅为自身生长和繁殖提供必要的能量和营养物质，还产生多种代谢物，如SCFAs、色氨酸（Trp）、胆汁酸（BAs）、LPS和三甲胺（TMA）。这些代谢物作为肠道微生物群与宿主相互作用的关键介质，调节肠道屏障功能、免疫反应等
前沿技术促进天然产物在UC治疗中的应用
尽管天然产物由于其多靶点和高安全性特征在UC治疗中显示出巨大潜力，但其复杂的组成和尚未完全阐明的机制限制了其临床转化和应用。近年来，多组学、人工智能和纳米载体等前沿技术的快速发展有力地突破了这些瓶颈
结论与展望
UC是一种慢性复发性炎症性肠病，涉及多种因素的复杂相互作用，包括肠道屏障功能受损、免疫系统激活异常以及肠道微生物群紊乱。尽管当前的主流治疗方法（如免疫抑制剂和生物制剂）具有一定的疗效，但仍面临挑战，如靶点单一、药物耐药性和显著副作用。近年来，天然产物
作者贡献声明
张楚曦：撰写初稿、概念构思。
李华翠：撰写初稿、概念构思。
徐敏：撰写、审稿与编辑、监督。
蒲春兰：撰写、审稿与编辑。
朱彦荣：撰写、审稿与编辑。
杜丽娟：撰写、审稿与编辑。
罗金科：撰写、审稿与编辑。
何秦：撰写、审稿与编辑、监督。
黄帅：撰写、审稿与编辑、监督。
杨燕：撰写、审稿与编辑、监督、资金筹集。
利益冲突声明
作者声明在本文发表过程中不存在利益冲突。
术语表
- 12-KCAC
- 12-酮鹅去氧胆酸
- 5-ASA
- 5-氨基水杨酸
- AAD
- 抗生素相关性腹泻
- ACG
- 美国胃肠病学会
- AI
| 人工智能 |
Andro |
穿心莲内酯 |
ALOX |
花生四烯酸脂氧合酶 |
AhR |
芳烃受体 |
APS |
黄芪多糖 |
BBR |
小檗碱 |
BAs |
胆汁酸 |
BSH |
胆盐水解酶 |
BCAA |
支链氨基酸 |
CETSA |
细胞热位移测定 |
CDCA |
鹅去氧胆酸 |
CHM |
中药 |
CA |
胆酸 |
CRC |
结直肠癌 |
COP |
黄连素 |
DHCL |
去氢成本菊内酯 |
