《International Immunopharmacology》：Clostridium butyricum ameliorates atherosclerotic inflammation through regulation of gut microbiota
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动脉粥样硬化小鼠模型中产丁酸梭菌通过调节肠道菌群和免疫细胞发挥抗AS作用，改善血脂并抑制炎症反应。
Jing Wang|Junbai Ma|Yiwei Li|Yuanyuan Liu|Wenke Shen|Jian Liu|Hao Wang|Yuhong Zhang|Xiaoxia Zhang
宁夏医科大学总医院第一临床医学院，中国宁夏银川750004
摘要
背景
动脉粥样硬化（AS）与肠道微生物群密切相关，后者在调节肠道黏膜屏障功能、慢性炎症和免疫稳态方面起着重要作用。因此，针对肠道微生物群的调节成为控制AS的一种有前景的策略。丁酸梭菌（C. butyricum）作为一种益生菌，已显示出多种生物学益处，但其对动脉粥样硬化的影响仍不完全清楚。
方法
六十只雄性ApoE?/?小鼠被随机分为4组：对照组（CON）、模型组（MOD）、C. butyricum对照组（CON/CB）和C. butyricum干预模型组（MOD/CB）。干预10周后，对小鼠实施安乐死并检测相关指标。
结果
C. butyricum改善了ApoE?/?小鼠的血脂异常，并减轻了动脉粥样硬化斑块的形成。这种干预重塑了肠道微生物群并增强了肠道屏障的完整性。这些变化伴随着促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平的降低、抗炎细胞因子IL-10水平的升高、Th1/Th17反应的抑制、Th2/Treg细胞的增加以及巨噬细胞向M2表型的极化，而单核细胞亚群保持不变。机制上，C. butyricum抑制了LPS/TLR4/NF-κB信号通路。相关性分析显示肠道微生物组成、血脂谱和炎症之间存在显著关联。
结论
C. butyricum通过调节免疫细胞来重塑肠道稳态，从而可能发挥抗AS作用，为临床治疗提供潜在策略。
引言
动脉粥样硬化（AS）是一种慢性进行性血管疾病，其特征是动脉内膜中的脂质沉积、平滑肌细胞增殖、炎症反应和纤维组织积聚，最终形成斑块并导致血管狭窄和阻塞[1]。随着疾病的进展，AS会导致血管弹性丧失，增加心脏病、中风和外周动脉疾病等心血管事件的风险[2]。它被认为是全球心血管疾病的根本原因之一，严重影响人类健康和预期寿命[3]。AS的主要致病因素包括高血压、高脂血症、吸烟和糖尿病[3]、[4]。
最近的研究表明，免疫反应、炎症、代谢紊乱和遗传易感性与动脉粥样硬化的发生密切相关[4]。特别是，炎症反应在AS中的作用逐渐得到认可，巨噬细胞和T细胞等免疫细胞在斑块形成、斑块破裂和血管重塑中起着关键作用[[5]、[6]]。此外，糖尿病和肥胖等代谢性疾病已被证明会加剧动脉粥样硬化的进展并增加心血管事件的发生率[7]。随着精准医学的发展，新生物标志物和治疗靶点的发现为动脉粥样硬化的早期检测、预防和个性化治疗提供了新的方向[8]。
AS是一种慢性炎症性血管疾病，是心血管和脑血管疾病的主要病理基础。其发生和发展与代谢紊乱、免疫异常和氧化应激密切相关[1]。大量研究表明，肠道菌群通过代谢物、免疫调节和屏障功能参与维持宿主生理稳态，而菌群失调可通过“肠道-血管轴”加剧全身炎症反应和脂质代谢紊乱，从而促进AS的进展[9]。
丁酸梭菌（
C. butyricum）是一种严格的厌氧革兰氏阳性细菌，在维持肠道稳态和免疫平衡中起着关键作用[10]。它通过增强肠道屏障完整性、塑造肠道微生物群组成以及产生丁酸盐等关键代谢物来发挥免疫调节作用[11]。我们之前的研究表明，
C. butyricum通过肠道-肾脏相互作用调节Th17/Treg轴，从而减轻原发性肾病综合征小鼠的免疫炎症反应[12]。除了肾脏免疫外，越来越多的证据表明，这种细菌通过抑制促炎信号、调节脂质代谢和缓解全身炎症来缓解代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗[11]。值得注意的是，最近的研究表明
C. butyricum补充剂可以影响亚油酸代谢途径，提示其可能延缓动脉粥样硬化的发生和发展[13]。
为了阐明C. butyricum对AS的影响及其潜在的分子机制，我们选择了6周大的雄性ApoE?/?小鼠，并喂食高脂饮食（胆固醇含量1%）以建立AS小鼠模型，然后进行C. butyricum干预。通过病理观察和功能研究，我们探讨了C. butyricum是否能够改善AS小鼠的肠道微生物群和慢性炎症，并进一步揭示其分子机制。这项研究可能有助于进一步阐明AS的慢性炎症发病机制，为疾病的临床控制提供新的靶点。
动物
本研究使用的动物实验方案获得了宁夏医科大学伦理委员会的批准（KYLL-2022-0315）。从北京伟通利华实验动物技术有限公司购买了六十只8周大的雄性ApoE?/?小鼠。所有小鼠在宁夏医科大学实验动物中心的标准无特定病原体（SPF）条件下饲养（环境温度22 ± 1°C，空气湿度40%–70%），采用12小时光照/黑暗周期。
C. butyricum改善AS小鼠的生理参数和血脂
为了评估饮食摄入的差异是否影响C. butyricum的干预效果，我们监测了食物摄入量、体重和血糖。实验干预10周后，MOD组的体重稳步增加，而C. butyricum治疗并未影响AS组的体重增加（图1B）。在饮食摄入方面，各组小鼠在干预期间的平均食物摄入量有所增加，但
讨论
在本研究中，我们证明了产丁酸的细菌C. butyricum对ApoE?/?小鼠的高脂饮食诱导的动脉粥样硬化具有显著的保护作用。我们的发现表明，C. butyricum通过协调调节肠道微生物群、增强肠道屏障完整性和减轻免疫介导的血管炎症来发挥多层面的保护作用，强调了其作为安全、有效且经济可行的干预手段的潜力
结论
C. butyricum通过调节免疫细胞介导的抗炎反应和重塑肠道微生物生态学发挥抗动脉粥样硬化作用（图15），为临床AS的预防和治疗提供了新的理论基础和潜在策略。
CRediT作者贡献声明
Jing Wang：撰写 – 原始草稿、方法学、资金获取、数据管理、概念化。Junbai Ma：撰写 – 原始草稿、方法学、数据管理。Yiwei Li：方法学、数据管理。Yuanyuan Liu：方法学、正式分析。Wenke Shen：方法学、研究。Jian Liu：软件、正式分析。Hao Wang：项目管理、资金获取、正式分析。Yuhong Zhang：项目管理、方法学。Xiaoxia Zhang：撰写 – 审稿与编辑，
资助
本工作得到了中国宁夏自然科学基金（项目编号2025AAC020078）、宁夏重点研发计划（项目编号2022BEG03168）、宁夏肠道稳态与慢性病防治科技创新团队（项目编号2022BSB03112）、宁夏科技领军人才计划（项目编号2023GKLRLX17）以及中央政府指导地方科技专项的支持
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
我们感谢实验室120家族的所有成员在研究中的帮助和支持。
作者声明没有利益冲突。
