《International Immunopharmacology》：The oral–immune axis: neutrophil extracellular traps mediate the link between periodontitis and autoimmune diseases
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牙周炎与自身免疫疾病通过口腔-免疫轴关联，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）作为关键介质，牙周病原体破坏牙龈屏障，促进NETs形成和全身炎症，加剧类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等疾病。基础牙周治疗可降低炎症和NETs水平，靶向NETs的治疗策略对多学科疾病管理有潜力。
Xin He|Zhihao Liao|Xuepei Cai|Jiayu Lin|Ying Zhang|Wen Zeng|Liyun Feng|Li Mei|Chufeng Liu
中国广州南方医科大学口腔医学院口腔医院
摘要
流行病学和临床证据表明，牙周炎与自身免疫性疾病之间存在密切关联。本文系统地阐述了“口腔-免疫轴”在这其中的核心作用，重点关注中性粒细胞胞外陷阱（NETs）作为关键介质的作用。牙周病原体可以破坏牙龈上皮屏障，在牙周组织内诱导过多的NETs形成，促进病原体在全身范围内的传播，并使其异位扩散到关节、胰腺和肾脏等器官。这些过程反过来可能激活中性粒细胞，释放更多的NETs。NETs可以通过暴露自身抗原、放大炎症级联反应以及激活适应性免疫反应等方式，加重多种自身免疫性疾病的病理表现，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和1型糖尿病。文章进一步讨论了口腔-免疫轴的反向调节作用，并比较了牙周炎和自身免疫性疾病中NETs的相似性和差异。加强基础牙周治疗可能有效减少全身炎症和NETs水平，针对NETs形成、清除或功能的治疗策略在跨学科疾病管理中显示出潜力。总体而言，本文为口腔微生物组与全身免疫性疾病之间的相互作用提供了新的视角，突显了其重要的转化医学意义。
引言
牙周炎是一种慢性炎症性疾病，其特征是细菌侵入牙周组织。如果不加以适当管理，这种慢性疾病会导致牙周支持结构的逐渐丧失，最终导致牙齿脱落[1]。在健康状态下，口腔微生物群和宿主免疫系统保持动态平衡，抵御病原体入侵并调节局部炎症。在牙周炎期间，厌氧病原体（如Porphyromonas gingivalis）会侵入牙周组织，破坏共生菌群和宿主-微生物平衡。牙周病原体可引发过度的免疫反应，破坏牙龈上皮屏障，并可能通过微生物异位转移到远端器官或引发全身性低度炎症，从而对全身健康产生不利影响[2],[3]。
自身免疫性疾病是由于免疫失调引起的，免疫细胞将正常细胞或组织识别为“非自身”，从而导致慢性炎症、组织破坏和器官功能障碍。这种异常的免疫激活通常源于遗传、环境和感染因素之间的复杂相互作用[4]。自身免疫性疾病的全球发病率持续上升，一些常见疾病（如类风湿性关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和1型糖尿病（T1DM）的患病率占世界人口的0.5%至5%[4]。目前这些疾病仍无法治愈，其特征是自我抗原的异常识别，活化的自身反应性B细胞和T细胞驱动炎症性组织损伤。据报道，Szymczak等人分析了RA、SLE和T1DM患者病变组织的RNA序列，发现了一些共同的基因表达改变，尤其是在干扰素信号通路中，这些改变可能在不同靶组织中驱动共同的炎症机制和相似的分子特征[5]。
值得注意的是，许多最近的流行病学和临床研究将牙周炎与经典自身免疫性疾病（如RA、SLE和T1DM）联系起来，牙周治疗可以缓解疾病的严重程度[6],[7],[8]。这表明牙周炎和自身免疫性疾病之间存在共同的病理机制。口腔微生物群失调被认为是自身免疫性疾病的潜在风险因素[9]。牙周病原体可能引发局部和全身性的免疫失调，从而建立了一个潜在的“口腔-免疫轴”，增加了宿主对全身性自身免疫性疾病的易感性。然而，牙周病原体如何穿透解剖屏障以加剧自身免疫的机制仍不清楚。目前的假说主要集中在两个主要机制上：首先，微生物转移可能发生，即病原体通过发炎的或受损的黏膜进入血液，随后扩散到关节滑膜等组织，触发局部自身抗原-抗体复合物的沉积，从而放大炎症级联反应并加剧继发性组织损伤；其次，炎症溢出可能发生，即来自牙周组织的细胞因子（如白细胞介素-6 [IL-6]）和过度激活的免疫细胞（如T辅助17 [Th17]细胞和中性粒细胞）通过血液传播，改变全身免疫微环境并加剧自身免疫。
中性粒细胞是先天免疫的关键效应器，在局部牙周防御和全身免疫调节中起着关键作用。例如，单细胞测序研究显示牙周炎病变中中性粒细胞显著富集，其中含有大量的中性粒细胞胞外陷阱（NETs），这些NETs由解聚的染色质、颗粒蛋白和抗菌肽组成，用于捕获病原体[10]。然而，在慢性炎症期间过多的NETs形成可能会破坏牙龈屏障，使牙周病原体进入全身循环并异位扩散到远端器官[11]。异位扩散后，这些病原体或其成分可能刺激局部NETs的沉积，进而暴露自身抗原，激活B细胞和T细胞，加剧全身免疫失调[12],[13]。这一机制表明口腔感染与自身免疫之间存在病理联系。
在这篇综述中，我们在PubMed数据库中进行了系统的文献搜索，探讨了自身免疫性疾病与牙周炎之间的关联。搜索策略结合了自由文本术语和医学主题词，核心搜索词包括牙周炎、自身免疫性疾病和NETs等。主要纳入了2020年至2025年间发表的文献，同时也考虑了早期的一些基础性和开创性研究。主要纳入标准包括：i) 符合2018年美国牙周病学会和欧洲牙周病联合会标准的牙周炎（不包括坏死性牙周炎或作为系统性疾病直接表现的牙周炎）；ii) 研究牙周炎与自身免疫性疾病之间关联的临床或动物研究；iii> 涉及NETs介导的组织损伤或免疫调节的机制研究；iv> 与NETs靶向治疗或宿主调节干预相关的研究。排除了仅关注口腔-肠道轴而不涉及中性粒细胞/NETs的研究、非英文出版物以及方法或结果不完整的研究。本研究旨在全面回顾NETs介导的口腔-免疫轴，以阐明牙周病原体介导的自身免疫性疾病加重的机制。本综述的发现可能为制定牙周炎和自身免疫性疾病的跨学科治疗策略提供理论框架。
章节摘录
NETs在牙龈屏障健康中的保护作用
人类口腔内栖息着多达750种微生物，包括细菌、真菌和病毒。在健康状态下，这种微生物群落保持稳定的多样性和组成。在健康的牙周组织中，牙龈沟内充满牙龈沟液（GCF），其持续流动通过清洁上皮表面和保护牙龈紧密连接免受病原体相关分子模式的侵害，形成第一道防线
临床应用与展望
牙周炎与多种自身免疫性疾病密切相关。值得注意的是，强化牙周治疗可以恢复局部牙周平衡，减少牙周病原体的传播和异位迁移，并可能减轻加剧自身免疫的过多NETs形成。鉴于中性粒细胞和NETs在牙周组织损伤和全身自身免疫中的核心作用，开发针对NETs的治疗策略是一种可行的策略。
结论
流行病学和临床证据表明，牙周微生物组-宿主失衡可能与自身免疫性疾病密切相关，NETs介导的口腔-免疫轴可能是驱动自身免疫失调的关键机制。牙周病原体（如P. gingivalis）会破坏牙龈上皮屏障，引发过多的局部NETs释放，从而加剧牙周组织损伤和深袋形成，促进菌血症，并可能促进
Xin He：撰写——初稿、可视化、概念构思。Zhihao Liao：撰写——初稿、概念构思。Xuepei Cai：撰写——初稿、概念构思。Jiayu Lin：撰写——审稿与编辑。Ying Zhang：撰写——审稿与编辑。Wen Zeng：撰写——审稿与编辑。Liyun Feng：撰写——审稿与编辑。Li Mei：撰写——审稿与编辑、概念构思。Chufeng Liu：撰写——审稿与编辑、资金获取、概念构思。
资助
本研究得到了国家自然科学基金（项目编号82371001）的资助。此外，还得到了广东省自然科学基金（编号2018A0303130261）、中国口腔医学会正畸委员会青年和中青年科学研究项目（编号COS-C2021-06）、南方医科大学口腔医学院本科生课程开发项目（编号2025BKKCJSF15）的财政支持
作者声明他们没有已知的利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。
致谢
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