综述：基于精准医学的子宫内膜异位症治疗方案：整合免疫组学与药物重新定位策略

《International Immunopharmacology》：Precision-based solutions for endometriosis: Integrating immunomics and drug repositioning strategies

子宫内膜异位症（EMs）免疫微环境失调及药物重定位策略研究。EMs作为雌激素依赖性慢性炎症疾病，其发病与免疫细胞功能异常、免疫逃逸及炎症反应密切相关。本文系统阐述免疫微环境在EMs病理进程中的作用机制，提出基于免疫组学的药物筛选框架，整合免疫调节剂、抗炎药物、靶向干预剂及表观遗传调控剂，并构建药物重定位-免疫调控-手术联合治疗方案，为精准治疗提供新思路。

　　

李洪源|杨慕瑶|朱晗|左文|何玉佳|李蓉|刘兰|邢金山|易静岩

中国四川省泸州市646000，西南医科大学基础医学科学学院医学细胞生物学与遗传学系

摘要

子宫内膜异位症（EMs）是一种依赖雌激素的慢性炎症性疾病，其特征是免疫微环境的失调，这是其发病机制中的关键因素。尽管已有治疗方法，但仍存在局限性，这突显了开发创新治疗策略的迫切需求。本文综述了免疫细胞功能障碍、免疫逃逸和免疫组学在子宫内膜异位症中的作用。我们强调了免疫调节疗法、抗炎药物、靶向干预和表观遗传修饰剂在推进治疗选择方面的潜力。此外，我们提出了一个基于免疫微环境的药物筛选框架。将这些见解与药物重新定位方法相结合，有望推动子宫内膜异位症治疗向更加个性化、精准化的方向发展。

引言

子宫内膜异位症（EMs）是一种具有强烈雌激素依赖性的系统性疾病[1]，其特征是在子宫外存在类似子宫内膜的腺体和基质[2]。EMs的临床表现具有相当大的异质性，受多种因素的影响，如异位子宫内膜病变的位置和数量、激素水平、免疫功能、遗传背景和炎症反应。常见症状包括慢性盆腔疼痛、不孕和器官功能障碍[3],[4]。流行病学研究表明，女性中EMs的患病率约为10%，但这一比例在不同人群中有所不同：根据健康保险数据为0.7%，临床研究为6.8%，而在有症状的患者中可高达13%[5]。尽管有多种理论解释了EMs的发病机制，但没有一种理论能够完全解释其所有临床表现和病理特征[6]。根据目前对病理机制的理解，治疗策略主要包括药物治疗、手术治疗和联合治疗（PDT）。然而，这些治疗方法仍存在不同程度的局限性[7]。例如，激素治疗（如GnRH激动剂）可以有效抑制异位子宫内膜组织的生长，但长期使用可能导致骨质疏松等副作用[8]。此外，激素治疗的效果在个体间存在显著差异，孕酮抵抗也对治疗结果有显著影响[9]。虽然手术治疗有效，但对于深部浸润性子宫内膜异位症（DIE）患者来说较为复杂，且复发率较高[10]。机器人辅助手术克服了传统腹腔镜手术的一些局限性，但其优越性需要进一步验证，其安全性也需要进一步研究。因此，迫切需要更有效的治疗策略[11],[12]。

免疫微环境在子宫内膜异位症中起着关键作用。免疫功能的失调与EMs的发病、进展和症状维持密切相关[13]。研究表明，免疫细胞（尤其是巨噬细胞）的异常激活和功能障碍不仅会促进局部炎症和组织重塑，还会为疾病进展创造条件[14]。此外，免疫微环境中的细胞募集、黏附、炎症反应和免疫逃逸等机制在EMs的发生和发展中也至关重要。因此，更深入地了解子宫内膜异位症中的免疫微环境可以为开发新的治疗策略提供重要基础，最终改善患者的预后和生活质量[15]。

药物再利用是指将已批准或正在研究中的药物用于新的疾病或适应症。这一策略通过利用现有的安全数据、药代动力学特性和毒理学特征，有效降低了新药开发的风险和成本，从而加速了新疗法的市场批准过程[16],[17]。药物再利用在治疗各种疾病（包括罕见病、传染病和癌症）方面显示出巨大潜力。例如，在阿尔茨海默病、COVID-19和多发性骨髓瘤的治疗中取得了显著进展。随着生物信息学技术的快速发展，药物再利用的准确性和效率将继续提高。对于免疫介导的疾病，药物再利用不仅为靶向治疗提供了新的选择，还可能发现新的治疗靶点并促进个性化治疗[18],[19],[20]。

为了应对这些挑战并综合新兴的研究成果，本文做出了四个主要贡献。首先，我们构建了一个概念模型，该模型整合了先天免疫和适应性免疫成分的异常、基质-免疫相互作用以及免疫逃逸途径，从而阐明了免疫失衡如何支持EMs的发病、进展和临床异质性。其次，我们对最近的免疫组学进展（包括免疫基因组学、免疫蛋白质组学和免疫表型分析）进行了全面而批判性的评估，并建立了系统框架，以精炼免疫生物标志物并确定高价值的治疗靶点。第三，我们提出了一个以免疫为中心的药物再利用范式，涵盖了免疫调节剂、抗炎药物和表观遗传调节剂，并阐述了它们在子宫内膜异位症中的机制相关性和转化前景。最后，我们提出了一个综合治疗方案，将药物再利用、免疫调节和手术方法结合起来，提供了一个精准指导的分层管理蓝图，有望改善子宫内膜异位症的个体化治疗和整体临床结果。

部分摘录

先天免疫

先天免疫系统在子宫内膜异位症的发病机制中起着关键作用。相关的免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞（DCs）、自然杀伤（NK）细胞和肥大细胞。研究表明，子宫内膜异位症患者的腹腔和异位子宫内膜病变中的免疫微环境中巨噬细胞数量显著增加。然而，腹腔中的巨噬细胞抑制因子会导致巨噬细胞在清除异位组织时产生耐受性

免疫组学在子宫内膜异位症中的应用

在免疫组学领域，特别是在子宫内膜异位症的研究中，相关概念和技术方法不断进步。这些进展为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的视角。免疫组学是一门研究免疫系统内分子、细胞和相互作用的学科，旨在全面阐明宿主免疫反应的机制，并揭示免疫系统在各种条件下的功能变化

子宫内膜异位症中的药物再利用

药物再利用已成为多学科研究中的一个重要策略，特别是在治疗多种疾病方面显示出巨大潜力。例如，沙利度胺最初用于缓解妊娠症状，但由于其致畸性而被禁止使用。然而，通过药物再利用，发现沙利度胺对结节性红斑狼疮等多种疾病有效[18],[123]。随着高通量测序成本的降低

子宫内膜异位症的免疫调节药物再利用临床试验（表5-->）

近年来，多项临床试验专注于评估各种免疫调节药物治疗子宫内膜异位症的潜在疗效。这些研究为通过创新药物应用和机制探索开发个性化治疗策略提供了重要的科学证据。以下是关键临床试验的详细总结和分析，包括其设计、结果以及对子宫内膜异位症治疗的潜在影响。

正在进行中的临床试验：NCT05983224

讨论

近年来，子宫内膜异位症的治疗逐渐向个性化和精准医疗方向发展[174]。虽然传统疗法有效，但由于免疫反应的复杂性、遗传多样性和代谢条件的不同，其疗效因患者而异[27],[175]。通过药物再利用和免疫微环境调节的整合，这一领域正处于新的突破边缘。药物再利用不仅为现有疗法开辟了新的治疗领域

结论与未来方向

子宫内膜异位症是一种依赖雌激素的慢性炎症性疾病，免疫微环境在其发病、发展和症状维持中起着关键作用[193]。免疫细胞的异常激活、功能障碍和免疫逃逸机制不仅会加剧局部炎症和组织重塑，还会促进疾病的持续进展[194],[195]。药物再利用是一种创新策略，它通过重新利用已批准的药物用于新的适应症，显著降低了

作者贡献

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数据和材料的可用性

本文描述的研究未使用任何数据和材料。

出版同意

不适用。

CRediT作者贡献声明

李洪源：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、监督、概念构建。杨慕瑶：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化。朱晗：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化。左文：写作——审阅与编辑、初稿撰写、可视化、数据管理。何玉佳：写作——审阅与编辑、初稿撰写、数据管理。李蓉：数据管理。刘兰：数据管理。

伦理批准和参与同意

不适用。

资金支持

本研究未获得公共、商业或非营利部门的任何特定资助。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号：82301845，授予J.Y.）、四川省科技计划（编号：2025ZNSFSC1665，授予J.Y.）、西南医科大学（编号：2023QN012，授予J.X.）的支持。