《ADVANCES IN COLLOID AND INTERFACE SCIENCE》：Structure-driven design of albumin-based drug delivery systems
编辑推荐：
白蛋白因其独特的结构特性成为药物递送系统的研究热点，本文从结构驱动视角系统分析了物理吸附、共价连接、蛋白角膜形成及折叠辅助封装等递送机制与白蛋白α螺旋域、疏水亚域及动态构象的可塑性之间的内在关联，提出了优化白蛋白载体的统一框架，为临床转化提供新思路。
Xueer Zhou|Yue Wang|Sijian Yu|Jian Pan|Qiang Peng
四川大学华西口腔医院口腔疾病国家重点实验室、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床研究中心，中国四川省成都市610041
摘要
白蛋白是循环系统中最丰富的血浆蛋白，由于其优异的生物相容性、较长的半衰期和显著的结构适应性，已成为一种多功能药物递送平台。过去几十年中，发表了大量关于基于白蛋白的药物递送系统的综述和研究文章，现在有必要从新的视角重新审视这些文献。在这篇综述中，我们采用结构驱动的方法，全面分析了白蛋白容纳多种治疗分子的基本机制。我们详细阐述了不同的药物装载方法——即物理吸附、共价结合、蛋白质冠层形成和辅助重折叠的封装——如何与白蛋白的层次结构（包括α螺旋结构域、疏水亚结构域和动态构象可塑性）内在相关。通过阐明每种装载策略背后的化学原理和结构决定因素，我们旨在提供一个统一的框架，以指导下一代基于白蛋白的药物递送系统的合理设计，从而提高装载效率、稳定性和控制释放特性。这种以结构为中心的理解可能为优化白蛋白载体以改善临床应用提供新的见解。
引言
先进的药物递送系统（DDSs）对于克服传统疗法的局限性至关重要，例如溶解度低、清除速度快、脱靶毒性和生物利用度低[1]、[2]、[3]、[4]。在各种纳米载体中，白蛋白——作为最丰富的血浆蛋白——因其生物相容性[5]、无免疫原性[6]、较长的循环半衰期[7]以及能够结合多种配体[8]、[9]而脱颖而出。在过去二十年里，已经开发出多种基于白蛋白的药物递送系统（ADDDSs），包括纳米颗粒（NPs）[8]、 conjugates[10]、胶束[11]、微球[12]和混合载体[13]、[14]。其中一些已经在临床上取得成功，例如Abraxane?[15]和Flexbumin?[16]。尽管它们的生物医学应用已经得到了充分研究[17]、[18]、[19]，但支持白蛋白支持多种药物装载策略的结构基础却较少受到关注。
事实上，白蛋白与其他大多数载体的区别不仅在于其生物相容性，还在于其显著的结构适应性。它的三结构域α螺旋结构，具有疏水口袋、灵活的铰链和反应性残基[20]、[21]、[22]，使得四种不同的药物装载机制成为可能：物理结合（例如Sudlow位点）[20]、共价结合（例如Cys34、赖氨酸）[23]、蛋白质冠层形成[24]和辅助重折叠的封装[25]。值得注意的是，白蛋白可以在多个结构层面上作为药物载体发挥作用，具体来说是通过其表面、内部疏水腔甚至多层白蛋白组装。这种多功能性使其成为少数能够支持如此多样递送策略的单一生物分子的例子（图1）。在这篇综述中，我们提出了一个以结构为导向的框架，将这些装载策略与白蛋白的结构联系起来，为ADDDSs的合理设计和优化提供了见解。
部分摘录
与药物递送相关的白蛋白结构特征
白蛋白是一种存在于脊椎动物血浆中的保守蛋白，其中人血清白蛋白（HSA）在临床上最为重要。其他类型如牛血清白蛋白（BSA）和大鼠血清白蛋白（RSA）也因结构相似性而被广泛使用。其中，HSA是临床上的黄金标准，因为它具有天然的无免疫原性，而动物来源的蛋白质如BSA则存在免疫原性风险，在超过50%的健康个体中检测到抗BSA抗体[26]。药物装载也非常
物理相互作用机制
药物与白蛋白的非共价结合是由多种分子间力共同决定的，这些力共同决定了亲和力、特异性和可逆性。这些力包括疏水相互作用、氢键、静电吸引和π–π堆叠，使得白蛋白能够在不进行共价修饰的情况下封装化学性质多样的药物[121]。
在深而低介电常数的口袋中，疏水相互作用是主要的驱动力。
Cys34导向的结合
Cys34是天然HSA中唯一的自由巯基残基，位于IA亚结构域内，虽然部分埋藏在口袋中，但仍可被小分子巯基反应物访问[169]、[170]。与分布在白蛋白表面的赖氨酸残基不同，后者会导致不均匀的结合，Cys34可以实现单点、位点特异性的药物连接[171]。这种高度选择性简化了纯化过程，提高了批次一致性，并保持了
白蛋白冠层的形成与工程化
白蛋白是血浆中最丰富的蛋白质，在纳米颗粒（NPs）上形成蛋白质冠层（PC）的过程中起着核心作用[24]。其高血浆浓度、长的循环半衰期（15–19天）和良好的生物相容性使其成为调节NP行为的理想内源性去氧脂质[84]、[85]、[86]。白蛋白冠层的形成主要通过两种机制实现：通过非共价相互作用（静电力、疏水相互作用、氢键）的被动吸附
白蛋白变性和重折叠的结构机制
白蛋白在IIA和IIIA亚结构域内具有内部疏水口袋，这些口袋是许多小分子的主要结合位点。在天然条件下，这些口袋被紧凑的三级结构所屏蔽，限制了药物的进入[57]。为了启动装载过程，可以使用尿素或盐酸胍（GdCl）等化学变性剂来诱导顺序展开过程[239]、[240]。例如，Sanchez-Fernandez等人证明，在深共晶溶剂中
ADDDSs临床转化的挑战与策略
将ADDDSs从实验室规模合成转化为工业生产是一个重大挑战，尤其是在确保批次质量和结构稳定性方面。像Abraxane?所采用的物理结合策略依赖于高压均质化来自组装成纳米颗粒[224]。然而，在放大生产过程中，剪切应力分布不均匀会导致多分散指数（PDI）增加，从而影响产品的均匀性[268]。对于工程化的
总结
白蛋白独特的结构模块性、生物相容性和构象适应性使其成为药物递送的理想平台。这篇综述强调了白蛋白的分子结构如何通过可逆结合、共价结合、冠层形成以及基于重折叠的新策略来调控其与治疗剂的相互作用。尽管它具有多功能性，但仍存在一个关键限制：缺乏将结构
CRediT作者贡献声明
Xueer Zhou：撰写——原始草稿、方法学、研究、正式分析。Yue Wang：撰写——原始草稿、方法学、研究、正式分析。Sijian Yu：研究、正式分析。Jian Pan：撰写——审稿与编辑、项目管理、方法学、资金获取、正式分析。Qiang Peng：撰写——审稿与编辑、监督、方法学、资金获取、正式分析、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。
致谢
本工作得到了四川省自然科学基金（编号：2024NSFSC0603）、四川大学华西口腔医院研究与发展计划（RD-03-202405）和四川省科技计划（2023ZYD0110）的支持。
