《Annals of Vascular Surgery》：A real-world pharmacovigilance study of Cilostazol based on the FDA Adverse Event Reporting System:A Cross-Sectional Disproportionality Analysis
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采用FAERS数据库分析2004-2024年西洛他唑相关不良反应，发现28个信号中11个为新列出的重要医学事件（包括脑梗死、DIC等），提示需加强临床监测以完善药物安全性评价。
张红月|肖伦|陈可|杜晓龙|唐涛|李文东|刘鹏程|李晓强
南京中医药大学临床学院南京鼓楼医院血管外科，中国江苏省南京市210008
摘要：
目的
西洛他唑用于治疗间歇性跛行，但其长期疗效和安全性数据主要来源于病例报告或临床试验，缺乏大规模的真实世界综合安全性数据。本研究应用数据挖掘算法来识别西洛他唑的不良反应信号，这些信号目前尚未在其药品标签上列出，旨在提高药物安全性。
方法
从2004年到2024年，我们在FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库中检查了与西洛他唑相关的不良事件（AE）报告。为了检测信号，计算了三种不成比例指标：报告比值比（ROR）、英国药品和医疗产品监管局（MHRA）标准以及贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）。将识别出的信号与药品标签上列出的不良反应（ADRs）进行比较。
结果
共有513份报告将西洛他唑确定为主要嫌疑因素，其中774例AE与西洛他唑相关。有28个AE信号符合ROR、MHRA和BCPNN的数据挖掘标准。这些信号属于10个不同的系统器官类别（SOCs）。大多数AE与心脏疾病和检查有关。将检测到的信号与药品标签进行比较，发现了11个以前未列出的新信号。其中6个被纳入重要医学事件术语（IME）列表，分别是脑梗塞、医疗器械血栓形成、室颤（VF）、腔隙性梗塞、休克和弥散性血管内凝血（DIC）。
结论
本研究为西洛他唑相关AE的临床监测和风险识别提供了重要支持。
引言
外周动脉疾病（PAD）影响了约20%的70岁以上人群和4%至12%的55至70岁人群(1)。间歇性跛行（IC）是下肢PAD的典型症状(2)。IC是由于运动时肌肉缺血引起的，这是由于动脉血流受阻所致(3)。大约40%的PAD患者会出现IC(1)。在绝大多数情况下，IC的病理基础是动脉粥样硬化(3)。吸烟是导致外周动脉粥样硬化和IC的最强风险因素，风险至少增加三倍，而且疾病的严重程度与吸烟包年数呈正相关(4)。其他主要风险因素包括年龄增长(5)、糖尿病(6)、高血压(4)、高脂血症等。IC对生活质量的多方面都有负面影响(7)，IC患者的5年死亡率高达15%，另有20%的患者在同一时期会发生中风或心肌梗死(8)。因此，早期诊断和严格控制风险因素对于减少与跛行相关的死亡率至关重要(3)。IC的管理策略包括生活方式调整、药物治疗、运动疗法，在某些情况下还包括血管重建手术(8)。
西洛他唑于1999年在美国获准用于治疗IC(9)。西洛他唑的主要作用机制是通过抑制磷酸二酯酶3（PDE3）来增加细胞内环腺苷单磷酸（cAMP）水平(10)，从而抑制血小板聚集。与主要抑制二次聚集的阿司匹林（乙酰水杨酸）不同，西洛他唑同时抑制初次和二次血小板聚集。此外，西洛他唑通过抑制钙诱导的收缩而不直接影响收缩蛋白来发挥血管扩张作用(11)。研究表明，西洛他唑可以改善IC患者的行走距离(1)。美国心脏病学会和美国心脏协会的指南推荐西洛他唑作为IC的一线治疗药物，并用于提高PAD患者的行走距离(12)。
西洛他唑具有良好的耐受性，对大多数患者来说通常是安全有效的(11, 13)。多项研究详细分析了与西洛他唑相关的已知不良反应（ADRs）。最常见的ADR包括过敏反应（如皮疹、荨麻疹、瘙痒）、神经系统症状（如头痛、头晕、失眠和麻木）、胃肠道问题（如腹泻、恶心、呕吐和腹胀）以及出血倾向(14)。岛田秀人等人报告了一例由西洛他唑引起的弥漫性肾小管间质性肾炎的病例(15)。在一项随机临床试验中，西洛他唑组观察到一个硬膜下血肿病例(13)。尽管西洛他唑有良好的长期安全性记录，并已获得FDA和EMA的批准用于PAD患者的IC治疗，但其长期疗效和安全性数据主要来自病例报告和临床试验，缺乏大规模的真实世界综合安全性数据。因此，有必要使用数据挖掘算法来识别西洛他唑的潜在ADR信号，以评估其安全性特征。
FAERS数据库是最广泛用于报告不良事件的系统之一，已被用于许多高质量的研究中，以识别和评估上市后的药物安全性(16, 17)。它是一个公开可访问的、自愿的、自发的报告数据库，用于记录与FDA批准疗法相关的不良事件（AE）、产品质量投诉和用药错误(18, 19)。自发报告系统在药物警戒中起着关键作用，有助于评估疑似AE和信号检测(20)。虽然ADR通常在临床试验期间被识别，但这些试验的持续时间短、样本量小和随访期有限，常常无法在药物上市前全面识别所有ADR(21)。因此，研究上市后的AE对于确保药物安全性至关重要。本研究的目的是通过分析FAERS中的AE报告来识别西洛他唑药品标签上未列出的信号，从而确保其安全使用并保护患者免受潜在的真实世界AE的影响。
数据收集与处理
本研究基于自发报告系统进行了横断面不成比例分析。FAERS数据每季度发布一次。每个FAERS数据集包含七个不同的文件：患者人口统计信息表（DEMO）、药物/生物信息表（DRUG）、不良反应表（REAC）、临床结果表（OUTC）、报告来源表（RPSR）、药物治疗开始和结束日期表（THER）以及使用/诊断指示表（INDI）。这些文件被导入到
描述性分析
在研究过程中，FAERS季度文件中有513份报告将西洛他唑确定为主要嫌疑因素，其中774例AE与西洛他唑相关。AE在男性患者（321例，62.57%）和70岁以上患者（262例，51.07%）中报告最为频繁。如表3所示，最常见的AE是住院（255例，40.73%）和其他未具体说明的严重或医学上重要的事件（153例，24.44%）。
信号检测
有28个AE信号符合数据挖掘标准
讨论
我们从2004年至2024年的FAERS数据库中收集了与西洛他唑相关的AE报告。该数据集包括513份将西洛他唑确定为主要嫌疑因素的报告和774例与西洛他唑相关的AE报告。与美国和欧盟的药品标签相比，发现了11个以前未列出的新信号，其中6个被纳入IME列表，涵盖了五个SOC类别。这些事件包括脑梗塞、医疗器械血栓形成等
局限性
本研究存在几个局限性。首先，FAERS数据库由于其自愿报告系统的限制，意味着并非所有AE都会被报告，且报告的AE信息可能不正确或不完整。其次，IC患者通常年龄较大，且伴有多种基础疾病和并发症，导致多重用药。因此，仅关注ADR的研究可能不足以确定特定药物与特定结果之间的因果关系
结论
本研究利用FAERS数据库，并采用了ROR、MHRA和BCPNN算法来挖掘与西洛他唑相关的上市后AE。我们选择并分析了涉及关键器官系统的安全信号和疑似ADR，从多个角度深入研究了西洛他唑相关的AE。这些发现可以作为药品标签和数据表的宝贵补充。我们建议临床医生密切监测风险信号，如脑梗塞、室颤（VF）、休克和DIC等
伦理批准
由于使用的是公开可用的数据库，因此本研究不需要伦理委员会的批准。
参与同意
不适用。
出版同意
所有署名作者均已仔细审阅了手稿，并一致同意以当前形式提交该论文。该研究尚未提交给其他期刊，也不会部分或全部同时提交给其他期刊。本文所述的工作是原创的，尚未在其他地方发表。
作者贡献
1. 研究的构思和设计、数据获取或数据分析和解释。
张红月、肖伦、陈可、杜晓龙、唐涛、刘鹏程
2. 草拟文章或对重要内容进行批判性修订。
张红月、李文东、刘鹏程、李晓强
3. 最终批准提交版本。
李晓强、刘鹏程、李文东
利益冲突
所有署名的作者都对最终提交的稿件做出了充分贡献。所有作者均声明没有利益冲突，并同意作为共同作者列出。
CRediT作者贡献声明
张红月：撰写——初稿，正式分析。肖伦：数据整理，概念化。陈可：数据整理，概念化。杜晓龙：正式分析，数据整理。唐涛：数据整理。李文东：撰写——审阅与编辑。刘鹏程：撰写——审阅与编辑，初稿撰写。李晓强：撰写——审阅与编辑。
数据和材料的可用性
数据可在FAERS数据库中获取。
致谢
本工作得到了国家自然科学基金（编号82470517、82070496）、医学科学技术发展基金会支持的项目（编号YKK23105）以及南京大学医学院附属鼓楼医院临床试验的支持（编号2021-LCYJ-PY-09）的资助。
