霍普夫分岔分析在脑血管网络中的应用：中风后炎症动态的时空特征

《Applied Mathematical Modelling》：Hopf bifurcation analysis of cerebrovascular network-Informed spatiotemporal inflammatory dynamics after stroke

脑缺血后神经炎症的时空动态机制研究。基于解剖学血管网络的二物种反应-扩散模型，揭示抗炎细胞因子（IL-10）产量是触发振荡的关键参数，星形胶质细胞毒素通过抑制IL-10产生终止振荡，同时血管网络拓扑结构显著影响炎症的空间同步模式。

　　

卢张|李静

复旦大学脑启发智能科学技术研究所，上海，200433，中国

摘要

最近的实验表明，在中风后的神经炎症过程中，与小胶质细胞活动相关并受到星形胶质细胞毒素抑制的血管运动振荡会出现。这些发现表明，细胞因子的产生可能具有内在的振荡特性。然而，当前的模型无法捕捉到这种振荡，也无法在离散的血管网络上表示细胞因子的传播，尽管有越来越多的证据表明炎症信号主要局限于与血管相关的通路。为了解决这个问题，我们开发了一个基于解剖学结构的血管网络上的两物种反应-扩散模型，用于表示IL-6和IL-10的动态。分析表明，抗炎因子的产生是一个Hopf分岔参数，这解释了为什么星形胶质细胞毒素会消除振荡。该模型再现了实验观察到的约0.1 Hz的炎症节奏，并揭示了血管网络拓扑结构强烈影响了空间同步模式。这些结果提供了一个简洁的理论框架，将血管结构与中风后的振荡性炎症动态联系起来。

引言

神经炎症在缺血性中风后的继发性损伤级联反应中起着关键作用，导致神经元损伤并影响功能恢复[1]，[2]。这一过程的核心是小胶质细胞的激活，它们在促炎和抗炎表型之间切换，并调节细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-10（IL-10）[3]。这些信号之间的平衡决定了中风后炎症的时空进展。

数学建模在阐明中风后免疫-炎症反应的非线性调节机制方面发挥了重要作用[4]，[5]，[6]，[7]。最近的实验证据表明，大脑皮层中的神经炎症激活会引发频率约为0.1 Hz的血管运动振荡波。这些波的幅度与反应性小胶质细胞的激活水平呈正相关，并且显著受到星形胶质细胞毒素的抑制[8]。高度激活的小胶质细胞会分泌更多的促炎细胞因子。这些生物学观察表明，细胞因子信号可能具有内在的振荡特性。然而，现有的数学框架缺乏将这种振荡行为与大脑物理结构联系起来的机制。

然而，现有的模型通常分为两类：一类详细捕捉分子和细胞信号，但缺乏明确的空间结构；另一类虽然考虑了空间因素，却忽略了大脑血管结构的特定限制。例如，Gorick等人构建了一个脑内皮细胞的信号网络模型，详细说明了分子通路与血脑屏障完整性的关系[9]。然而，这种高度复杂的模型通常仅限于数值模拟，使得动态稳定性和分岔的分析变得困难，并且缺乏明确的空间维度。Amato等人提出的数据驱动模型强调，小胶质细胞M1/M2表型转换的动态平衡是决定炎症极性的关键[10]。然而，该模型假设了空间均匀性，忽略了大脑的固有结构异质性。Di Russo等人开发的具有空间明确性的偏微分方程模型整合了小胶质细胞激活和白细胞浸润，揭示了炎症结果如何依赖于初始损伤程度[5]。Prodanov等人引入了一个分数阶扩散模型来描述胶质瘢痕内的异常分子运输，表明化学积累是由瘢痕特性和边界条件的共同影响造成的[11]。然而，这类基于连续体的模型无法结合脑血管网络的实际离散拓扑结构，因此无法量化血管连通性如何限制炎症信号的空间传播。

网络神经科学的最新进展表明，功能性大脑动态受到潜在结构连通性的深刻影响[12]，[13]。然而，这种结构-功能范式尚未完全应用于中风后的神经炎症背景。虽然生物物理学研究证实了血管周围空间是细胞因子扩散的主要通道[14]，并且最近的研究详细说明了血管几何形状如何指导分子运输[15]，[16]，非线性动力学理论也表明离散网络上的反应-扩散过程会产生与连续介质不同的拓扑依赖性振荡[17]，但仍然缺乏一个关键的综合研究。据我们所知，目前还没有一个建模框架能够直接将解剖学上精确的脑血管网络与最小的细胞因子反馈动态结合起来，以研究中风引起的炎症振荡，并将网络拓扑与细胞因子波的出现和同步机制联系起来。

为了解决这个问题，我们开发了一个最小化但具有空间结构的模型，该模型将核心细胞因子反馈回路（促炎与抗炎信号）与受解剖学上真实的脑血管网络约束的扩散过程结合起来。利用这个框架和Hopf分岔理论，我们追求三个关键目标：（1）确定这样的网络耦合系统是否能够在实验观察到的0.1 Hz频率附近产生自维持振荡；（2）识别控制振荡动态转变的关键生化参数；（3）阐明血管网络拓扑如何支配由此产生的时空模式。我们的分析表明，抗炎细胞因子的产生率作为一个Hopf分岔参数，提供了星形胶质细胞毒素（它们会损害抗炎产生）与实验观察到的细胞因子振荡抑制之间的机制联系。此外，我们还展示了血管网络的大小和度异质性如何显著调节炎症波的同步性和短暂的空间模式。这些发现确立了一个新的理论原则：中风后的炎症节奏生成不仅是一个生化现象，而且也从根本上受到脑血管系统离散的图论结构的影响。

本文的其余部分组织如下。第2节中，我们介绍了数学模型，描述了脑血管网络的构建，并详细介绍了用于分岔分析和模拟的分析和数值方法。第3节展示了主要结果，包括由抗炎产生率引起的Hopf分岔以及血管网络拓扑对时空模式的影响。第4节讨论了生物学意义、局限性和未来的研究方向。最后，第5节总结了本文。

节选内容

炎症的数学模型

为了捕捉中风后炎症的时空动态，我们开发了一个基于血管网络的反应-扩散模型，其中包含了激活的小胶质细胞分泌的代表性细胞因子，包括促炎性的IL-6和抗炎性的IL-10。模型如下：