内源性DNA损伤及其在人类疾病中的作用

《Chemical Research in Toxicology》：Endogenous DNA Damage and Its Role in Human Disease

内源性DNA损伤源于代谢和基因组结构变化，驱动突变和疾病。新研究揭示代谢产物（如乙炔DNA加合物）和特殊DNA结构（H/Z型）的复杂修复机制，以及APOBEC编辑酶与环境致癌物的协同作用，同时纳米孔测序技术ELIGOS为精准追踪损伤提供工具。

　　

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由代谢和基因组动态引起的内源性DNA损伤会引发突变、基因组不稳定和疾病。2025年秋季ACS会议的新发现揭示了化学多样性、代谢驱动因素以及修复限制，这些因素影响着癌症风险和生物标志物的发展。

内源性DNA（脱氧核糖核酸）损伤源于正常的代谢过程，如脂质过氧化、自发碱基脱氨以及基因组内的结构转变。这些过程产生了多种DNA损伤，对细胞稳态构成挑战。在2025年秋季ACS研讨会上发表的论文强调了这些损伤如何导致突变、基因组不稳定和疾病风险。(1)研讨会上的演讲者提供了宝贵的见解，突出了内源性DNA损伤的复杂性和生物医学重要性。

研讨会的核心主题是内源性DNA损伤的化学多样性以及细胞试图修复这些损伤时出现的意外复杂性。第一位演讲者李德宇博士以题为“烯烃DNA加合物的化学与生物学修复”的报告开启了讨论，介绍了这些损伤的形成、持续存在和修复机制的新见解。他们发现，在人类Fe(II)/α-酮戊二酸依赖性酶ALKBH2修复烯烃加合物的过程中会产生一种新型的DNA链间交联（ICL）。在研究的烯烃加合物中，烯烃胞嘧啶产生的ICL最多，这促使他们进一步研究其形成和修复机制。他们的最新研究表明，ABH2、ABH3和FTO可以脱烷基化烯烃-5-甲基胞嘧啶，而BER则没有这种活性——这解释了为什么这种损伤可能未被修复并影响遗传和表观遗传学。(2)接着，娜塔莉亚·特雷特亚科娃博士以“使用同位素标记区分内源性和外源性DNA加合物”为题进行了演讲。她的研究发现，即使在没有丁二烯（BD）暴露的情况下，超过90%的N-7-(2,3,4-三羟基丁基)鸟嘌呤（THBG）和大量1,2-二羟基-3,4-环氧丁烷衍生的巯基酸（DHBMA）（丁二烯衍生物加合物）也是内源性的。这些结果进一步明确了代谢过程在DNA损伤中的作用。总体而言，这些研究强调了内源性DNA加合物并非静态的代谢副产物，而是动态的化学物质，其形成和修复过程会引入额外的基因组不稳定因素——这凸显了需要更精确的工具来追踪它们的来源、反应性和生物学后果。(3)

除了化学诱导的损伤外，研讨会还探讨了基因组的结构特征，如H型和Z型DNA等不寻常的DNA结构，它们是癌症基因组中突变的内在来源。卡伦·瓦斯克斯博士在题为“癌症中的新型遗传不稳定机制”的报告中提供了有力证据，表明H-DNA、Z-DNA和十字形DNA等DNA二级结构是基因组不稳定性的重要内源性来源，与癌症发展直接相关。她的研究强调了非B型DNA结构既是功能性基因组元素，也是基因组完整性的内在威胁，表明它们是内源性DNA损伤和癌症生物学的关键因素。(4)

虽然DNA二级结构通过物理机制破坏基因组稳定性，但其他演讲还关注了内源性突变的酶促来源及其与环境因素的相互作用。研讨会上还有一个重要发现：内源性突变过程（如Apolipoprotein B mRNA编辑酶APOBEC的胞嘧啶脱氨作用）与环境致癌物结合时，可以显著增加突变率。(5)鲁本·S·哈里斯博士在题为“烟草烟雾致癌物加剧APOBEC突变和致癌作用”的报告中指出，癌症相关突变具有特定的特征，反映了不同的DNA损伤来源。计算分析显示，吸烟者体内的APOBEC突变和二聚体在肿瘤和正常肺组织中均有所增加，表明烟草衍生的DNA加合物可以放大内源性APOBEC驱动的DNA损伤，说明突变机制在癌症发生和进展过程中可能协同作用。(6)这表明突变途径并非独立运作，理解疾病风险需要研究内源性和外源性机制在同一生物环境中的相互作用。

另一种形式的内源性DNA损伤并非来自核酸的化学性质或结构，而是来自疾病条件下积累的代谢副产物。新证据表明，甲基乙二醛衍生物加合物在糖尿病和癌症的发展中起作用。莎拉·舒克博士在题为“调节甲基乙二醛毒性：揭示糖尿病与癌症之间的联系”的报告中指出，代谢功能障碍（尤其是肥胖和糖尿病）会创造促进前列腺癌进展的生化环境。甲基乙二醛（MG）是一种高反应性的二羰基化合物，主要通过糖酵解过程中三碳糖磷酸的自发分解产生，其积累是代谢失衡的特征。她发现，特别是在非裔美国男性前列腺癌细胞中，Glyoxalase 1（GL01）表达减少会导致MG-DNA加合物增多和突变频率增加，这与COSMIC数据库中的半胱氨酸→苏氨酸突变特征一致。多种修复途径可以检测MG损伤，但它们的缺失会加剧突变。舒克还提出，GLP-1受体激动剂可能通过调节代谢和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）通路来减少MG加合物负担并改善肿瘤反应。这些研究揭示了代谢功能障碍如何增加DNA损伤并影响疾病易感性，表明内源性突变是慢性代谢疾病与癌症风险之间的重要分子联系。(7)

研讨会最后介绍了基于纳米孔测序等新兴技术，这些技术能够以单核苷酸精度直接检测内源性DNA损伤和表观遗传修饰。冈纳·博伊森博士展示了题为“利用纳米孔测序研究单细胞中DNA修饰和加合物组的动态变化”的新研究，这些技术可用于追踪DNA修饰和细胞加合物组的动态变化。最近开发的ELIGOS（基于纳米孔的DNA测序方法）可以精确检测和区分DNA碱基加合物、核糖-磷酸骨架修饰、表观遗传标记、环境暴露引起的加合物以及常见的内源性损伤。(8,9)这些技术提供了对单个DNA分子内化学变化的实时洞察，为将特定DNA修饰与突变结果、生物标志物和潜在治疗策略联系起来提供了新的方法。(8)总的来说，这些进展为理解内源性DNA损伤的起源、后果和生物医学意义奠定了基础。