基于COSMO-RS量子化学描述符的离子液体乙酰胆碱酯酶抑制毒性定量构效关系（QSAR）模型研究

《Chemical Research in Toxicology》：Toxicological Evaluation of Ionic Liquids: QSAR Approach for Acetylcholinesterase Enzyme Inhibition

本文开发了一种基于定量构效关系（QSAR）的预测模型，用于评估离子液体（ILs）对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制毒性。该研究通过整合阳离子和阴离子的COSMO-RS量子化学描述符，构建了优于以往模型的预测工具，不仅揭示了离子结构对毒性的双重影响，还为理性设计低毒性绿色溶剂提供了新思路。

　　

离子液体（ILs）因其独特的物理化学性质，如可忽略的蒸气压、高热稳定性、结构可调性和低可燃性，已成为传统溶剂的有前景的替代品，广泛应用于绿色化学和能源系统等领域。然而，随着新合成的离子液体数量不断增长，对其生物安全性和环境影响进行仔细评估变得日益重要。针对乙酰胆碱酯酶（AChE）的抑制毒性是评估其神经毒性的关键指标之一，但通过实验筛选所有潜在的离子液体候选物并不可行。

定量构效关系（QSAR）建模已成为揭示分子结构与活性之间复杂关系的稳健策略。本研究旨在开发一个准确预测离子液体对AChE抑制毒性的模型，重点关注解决先前研究中的关键方法学问题。

先前研究中的主要问题包括：许多模型仅使用了阳离子描述符，而忽略了阴离子结构对毒性的显著贡献。例如，当阳离子保持不变时，仅改变阴离子（如将[1-丁基-3-甲基咪唑鎓] [三(五氟乙基)三氟磷酸盐]替换为[1-丁基-3-甲基咪唑鎓] [双(三氟甲基)酰胺]）会导致实测毒性值出现明显差异。然而，一些线性甚至非线性模型（如随机森林、极端梯度提升和极限学习机模型）仅使用阳离子描述符，无法区分不同阴离子结构的影响，导致对具有相同阳离子但不同阴离子的所有离子液体预测出相同的毒性值。此外，描述符的类型和数量、以及与数据集大小的平衡也至关重要，描述符过多或与样本量比例不当可能导致过拟合。

为了解决这些问题，本研究从广泛的文献数据集中整理了一个包含243种离子液体的数据集，并将其随机分为训练集（183种）和测试集（60种）以进行内外部验证。研究采用了基于σ轮廓的COSMO-RS量子化学描述符，该描述符提供了分子表面电荷密度（SCD）分布的二维表征。通过断点分析确定了11个（8个阳离子描述符和3个阴离子描述符）最具相关性的分子描述符，从而构建了多元线性回归（MLR）模型。

最终得出的MLR-QSAR模型方程如下：

Log (1/EC₅₀) (in log unit of μM) = 0.0557 C-0.008 – 0.1161 C-0.004 + 0.1529 C-0.003 + 0.1482 C0.002 – 0.3281 C0.003 + 0.1583 C0.005 – 0.3812 C0.009 – 0.3416 C0.014 – 0.0536 A-0.006 + 0.0159 A-0.001 – 0.0114 A0.004 – 2.6595

该模型在内部验证中表现出稳健性，留一法交叉验证的Q²_LOO为0.79，留多法交叉验证的Q²_LMO为0.78，并且通过了Y-随机化检验（R²_Y-scrambling= 0.06）。在外部验证中，模型在测试集上获得了可接受的R²= 0.75和较低的均方根误差RMSE = 0.35，表明其具有较强的预测性能。与先前仅使用阳离子描述符或在小数据集上训练的模型相比，本研究开发的模型在统计可靠性和预测准确性方面均有所提升。

模型的优势在于同时考虑了阳离子和阴离子的贡献。分析表明，阳离子描述符的数量多于阴离子描述符，这强调了阳离子对毒性值的显著影响，有时仅改变阳离子环上的一个烷基取代基就会导致离子液体毒性发生显著变化。然而，阴离子的作用也不容忽视，在某些情况下，保持阳离子恒定而改变阴离子会导致毒性值的显著差异，这凸显了在最终预测模型中包含阴离子描述符的必要性。

研究还进行了适用域（AD）分析，以评估模型对新离子液体的预测不确定性。通过杠杆值和标准化残差确定了模型的适用范围。此外，将模型预测结果与Cho和Yun（2016）等先前模型的预测结果进行了比较，证明本模型在预测准确性上更优。

如图3所示，预测值与实验值在训练集和测试集上均表现出良好的一致性，直观地展示了模型的预测能力。

研究进一步将模型应用于两个未包含在原始训练/测试集中的新离子液体（1-(乙氧基甲基)-3-甲基咪唑鎓氯化物和4-(二甲氨基)-1-丁基吡啶鎓双(三氟甲基磺酰基)酰胺），预测结果与其实验值吻合良好，证明了模型对新化合物的适用性。

总之，本研究开发的结合了阳离子和阴离子COSMO-RS描述符的MLR-QSAR模型，为预测离子液体对AChE的抑制毒性提供了一个强大且可解释的工具。该模型不仅超越了先前模型的性能，特别是在纳入阴离子结构影响方面，还为理解离子液体毒性的结构贡献机制提供了深入见解，并能够预测新型离子液体的毒性值，从而扩展了我们对离子液体安全性的认识，有助于设计更绿色、更安全的离子液体溶剂。