《Environmental Science & Technology》：Breaking Lock-ins to Enable a Green Pharmacy
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本综述运用“锁定”分析框架，揭示了制药行业在分子设计阶段整合环境安全与可持续性考量时面临的两大核心系统性障碍。文章深入剖析了资源与专业时序错位、以及经济激励偏向于开发新药而非改造现有药物的深层原因，并基于梅多斯的杠杆点理论，为政策制定者、学术界、大型药企等关键利益相关方提出了具体的、可操作的系统性破局策略，旨在从根本上推动药物设计的绿色创新，为解决日益严峻的药物环境污染问题提供关键洞见。
引言
在过去的几十年里，药品的可及性显著提高，改善了许多患者的健康结果和生活质量。然而，药物的生产与消费日益增长，也导致了其广泛的环境污染。这源于药物整个生命周期中的多种因素，包括常规使用、过度处方、不当处置，以及即使在最先进的处理设施中，处理和净化人类与动物排泄物的方法的可获得性与有效性有限。药物被设计为在低浓度下具有生物活性，其及其转化产物对非目标生物体的毒性影响已有充分记录，范围从分子层面到种群水平。其中，抗菌剂在环境中的广泛存在尤其令人担忧，这被认为会加剧抗菌素耐药性的发展。因此，在确保患者公平获取挽救生命的疗法的同时，需要创造性的解决方案来减轻其环境影响。
早期的应对努力包括药品回收计划和末端处理方案，如先进的废水处理技术。然而，人们越来越认识到，需要一个更根本的解决方案——即认识到最有效的解决方案始于设计阶段。由Anastas和Warner提出的绿色化学十二原则，为设计更安全的化学品和合成过程（包括药物）提供了基础框架，强调在保持功能有效性的同时，减少毒性和环境持久性的化学设计的重要性。这种通过分子设计开发无害药物的“良性/安全设计”概念，正日益得到学术界、资助机构、非政府组织、政府和行业等关键利益相关方的认可。然而在实践中，这些概念仍未得到充分利用。相反，许多药物开发者更关注制造过程的可持续性指标，例如通过连续制造技术减少资源消耗，或利用绿色化学原则在合成路线中替代有害化学品。
文献中已探讨了在药物开发中采用环境安全与可持续性考量的障碍和驱动因素。迄今为止，这些工作大多集中于药物生命周期的特定阶段、特定的利益相关群体，或与新药开发相关的特定障碍。相比之下，对现有药物的关注较少，对整个复杂系统（包括不同参与者的角色和利益）的全面分析也相对不足。本研究采用“锁定”框架，采取整体性方法来应对这些未被充分探索的维度。本文的分析揭示了当前经济、社会、技术和政治因素的相互作用如何限制了环境安全与可持续性考量在分子设计阶段的整合，并将其归纳为两个关键的锁定效应。我们认为，要实现有效实施和药学的真正“绿化”，需要识别并重塑这些锁定效应背后的动力。此外，当前的分析区分了针对现有药物与新药的障碍和驱动因素。为驱动系统性变革，我们进一步提出了一种战略方法，通过协同行动针对关键杠杆点和行动者。
锁定效应一：整合环境安全与可持续性于药物开发中的资源与专业时序错位
药物开发流程通常持续10-15年，始于药物发现和临床前测试。接着是对有前景的候选化合物进行三个阶段的人体临床试验，以评估其安全性、剂量和疗效。监管机构审查这些试验数据作为市场审批的一部分。一旦获批，任何可能实质性改变药物特性、强度、质量、纯度或效力的重大变更，在投放市场前都必须重新提交进行监管审查和批准。药物开发失败可能发生在任何阶段，阻止候选药物进入下一阶段，原因包括患者安全问题、药代动力学不佳、缺乏疗效、资金不足或监管拒绝。
整合环境安全与可持续性考量的最有效点是在初始药物发现和临床前研发阶段，因为这是可以对化合物进行结构修饰而无需重做早期阶段工作的最晚时机。然而在实践中，这些考量在早期阶段常被忽视。这源于药物开发关键参与者——学术界、生物技术初创公司和大型制药公司（以下简称“大药企”）——之间在专业知识和必要资源的时机与可获得性上的错位，他们各自在药物开发管道的不同环节运作，并受不同目标和约束驱动。这种错位是由经济、社会、技术和政治（包括立法）因素的混合所塑造的。
药物开发以高淘汰率为特征：在筛选的数千种化合物中，只有一小部分能进入临床前测试，更少能进入市场。不同参与者介入药物开发的不同阶段。我们发现，学术界和生物技术初创公司在药物开发的早期阶段占主导地位，这源于多种社会和经济因素。在社会层面，学术界能够接受早期药物开发的失败，因为其重点是知识生成和学位获取。在经济层面，学术界和初创公司都受益于包括公共和机构资金在内的多元化资金来源，这些资金“降低了”药物发现的风险，同时被大药企收购的潜力为此类研究提供了强大的经济激励。相比之下，大药企专注于将药物推向市场，这涉及后期临床试验和商业化。他们从大量进行高风险研究的小型实体中，有选择性地收购有前景的化合物，从而最大程度地减少经济风险并满足股东利益。
这种动态为早期和后期参与者创造了财务上的双赢局面。然而，如果没有强有力的监管激励，这种跨参与者的优先事项分工，阻碍了在适当时机将环境安全与可持续性考量有效整合到药物开发中。各司法管辖区的法规要求在临床安全性方面对目标生物体进行有限的早期测试。然而，这些强制要求的测试并未涉及药物对各种非目标物种（特别是对种群和生态系统水平过程）的更广泛环境影响。即使在药物审批过程中强制要求进行环境风险评估，其影响仍然有限。此外，环境安全与可持续性在环境科学之外的学术课程中未得到广泛强调或教授，导致许多研究者缺乏实现良性设计所必需的认识或背景。即使一些研究者意识到这一点，额外的环境安全与可持续性测试成本高昂且没有即时财务回报，使其难以在紧张的资助周期和以快速发表为导向的时间表内得到合理支持。这些因素共同限制了学术界和生物技术初创公司的研究者，使其无法在药物开发的早期阶段全面整合环境安全与可持续性考量。
当大药企收购候选药物时，对药物进行有意义的化学结构修改为时已晚。临床试验过程不允许进行重大的化学改变，因为这需要新的监管批准，从而增加数年的开发时间并产生显著成本。鉴于专利通常自申请之日起有效20年，而临床试验可能耗时十年或更久，公司面临着最大化市场独占期的压力，从而专注于快速商业化而非解决环境问题。
锁定效应二：激励体系偏向开发新的利基药物，而非重新设计现有药物
参与药物开发的行动者主要有三种选择：改进现有药物、新药发现、以及收购药物发现初创公司。然而，重新设计现有药物（即使是已知具有环境危害性的药物）受到高额的重新设计和测试成本以及漫长的再审批流程的阻碍。化学结构的重大改变需要成本高昂的新临床试验，且投资回报无法保证，因为新修改的药物可能不被批准。此外，与环境安全与可持续性相关的重新设计，在现有专利体系下可能得不到回报。公司可以通过非结构相关的微小修改来延长其市场独占期，例如改变剂型、剂量或给药方法。然而，此类微小改动可能无法显著改善环境安全与可持续性。此外，对药物成分的重大改变可能会扰乱现有供应链和制造工艺。已确立治疗领域的药物市场竞争也往往非常激烈，因此即使重新开发出具有更好环境性能的药物，其潜在经济收益也有限。
相比之下，投资于新药发现在经济上更具吸引力，尤其是在肿瘤学和罕见病等利基治疗领域，政府已出台激励措施来驱动创新。行动者从中受益于竞争减少、大量政府补贴支持以及新专利保护带来的有保障的市场独占。数据显示，在2020-2024年期间美国的所有临床试验申报中，32%针对肿瘤治疗，16%针对罕见病。拥有足够财力的大药企也可以收购已展现出一定疗效的药物发现初创公司。这种策略提供了一个低风险、高回报的途径，一旦药物获得市场批准，还能带来快速的财务回报。
鉴于这些更具吸引力的高盈利选择，重新设计现有药物（特别是仿制药）在药物开发中常被忽视，改善其环境安全与可持续性的努力也被边缘化。
交织的锁定效应需要整体解决方案
解决锁定效应一和锁定效应二对于实现药物开发上游环节的“绿化”至关重要。迄今为止，学者们提出的理解和解决这一复杂系统挑战各方面的各种方案，如果这些锁定效应的核心问题得不到解决，其成功将是有限的。对于新药而言，解决锁定效应一可确保在最重要的早期分子设计阶段纳入环境考量，从而设计出本质上安全、可持续的未来药物。然而，要成功重新审视和改善现有药物的环境安全与可持续性，则必须同时解决两个锁定效应。在这种情况下，解决锁定效应二对于确保存在适当的经济和监管激励，以证明并促进对现有药物的重新设计行动至关重要；而解决锁定效应一则确保在重新设计过程中充分考虑环境因素。
打破锁定效应以实现变革性转变的策略
要真正实现药学绿化，并释放设计安全可持续药物以解决环境中药物污染问题的潜力，需要采取有针对性的行动来克服这两个锁定效应。打破锁定效应一的目标是在早期药物开发中整合并优先考虑环境安全与可持续性。对于锁定效应二，其目标是创造激励措施，鼓励改进现有药物的兴趣。为实现这两个目标，我们基于梅多斯关于有效干预点的框架，并结合先前研究的思想，确定了一系列可操作的措施。该方法包含六类按杠杆效力递增排序的行动：信息流、经济激励、系统规则、系统结构、系统目标、以及思维模式和范式。由于较低杠杆力的措施对特定行动者来说更具体、更易实施，我们确定的大多数措施属于此类。但这些应被视为向更高杠杆干预点迈进的基础，后者代表了更深层次的系统性变革。
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政策制定者 在重塑系统规则方面扮演关键角色，他们有权创造和扩大激励措施，以在药物开发中优先考虑环境安全与可持续性。这可能包括强制要求早期环境安全与可持续性测试，和/或确保环境风险评估的结果纳入监管审批的决策过程。一种实际的操作方式是将与环境和科学家合作开发的标准环境筛选方案，作为监管提交和资助要求的组成部分。另一种潜在的监管方法是根据污染者付费原则实施经济惩罚。此外，可以研究罕见病药物开发的激励结构，作为通过正向强化机制鼓励环境安全可持续药物创新的模型。政策制定者可以引入正向激励，例如延长经过认证的可持续药物的市场独占期，或将其置于监管审查队列的优先位置。为此，建立一个认可环境安全可持续药物的认证体系至关重要。此外，可以为现有药物的绿化提供政府补贴，以超越现有的对肿瘤和罕见病等利基领域药物开发的财政补贴。最后，在增加信息流方面，政策制定者可以促进将药物污染及解决方案纳入教育课程，包括培训医护人员减少不必要的处方，并在适当时鼓励优先开具对环境更安全的药物。
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研究者和学者 可以在拓宽跨学科信息流，以及实现将环境安全与可持续性整合到分子和工艺设计中的实际应用方面发挥关键作用。近年来，in vitro和 in silico工具的发展，支持早期识别潜在有害药物。这些工具包括高通量筛选平台、计算毒性预测模型、包含生物降解数据的数据库，以及估算环境持久性的预测工具。这些方法已使得重新设计已知的持久性药物成为可能，表明通过适度改变可以获得更安全的分子替代品。环境专家可以帮助改进这些工具，使药物开发中环境专业知识有限的参与者能够轻松地将其整合并应用于现有工作流程。学术界还被鼓励在研究中以及作为早期大学课程的一部分，纳入“良性设计”等思维，促进其在环境领域之外的其他学科中被更广泛地接受和常规整合。此外，他们可以通过遵循FAIR数据共享原则公开分享与环境安全可持续性筛选相关的数据，并帮助监管机构制定清晰且相关的药物环境安全可持续性标准，以加速进展。
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大型制药公司 凭借其雄厚的技术和财务资源，也能很好地支持早期环境安全可持续性测试和绿色药物设计。这种支持可以采取与学术界和初创公司直接合作的形式，或以间接贡献的形式，例如与更广泛科学界共享开放获取的数据和工具。后一种方法可以显著加速开发更强大的预测环境安全与可持续性的in silico模型，最终实现整个药物开发流程的绿色创新。大型制药公司也有机会通过将环境安全与可持续性标准纳入其并购组合，来倡导绿色分子设计。在政策制定者和金融机构提供支持性监管框架和良好协同的经济激励下，这种方法不仅可以驱动绿色创新，还能将公司定位为新型药物开发的领导者。例如，将环境安全与可持续性重塑为一种投资，可以使制药公司更好地定位以获取长期财务收益。
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金融机构 也通过投资策略在塑造行业行为方面扮演关键角色。将环境安全与可持续性标准整合到投资组合中已被证明能够影响企业决策。对于药物而言，继续生产高环境危害性分子的公司，可以通过提高保险费率或拒绝承保等方式受到抑制，这需要基于证明对生态系统健康造成损害的有力证据。金融机构也可以对可持续的商业行为提供正向强化。例如，可以向旨在改善现有药物环境安全与可持续性的初创公司提供资助、优惠贷款利率或税收减免等经济激励。
总之，药学的绿化正处于一个关键时刻：有前景的解决方案已被提出，但系统性的障碍仍在限制其有效性。利用有针对性的杠杆点来解决锁定效应，对于释放这些创新理念的全部潜力是必要的，从而在确保患者获得基本药物的同时，培育一个具有前瞻性且环境可持续的制药行业。
