探讨元素匹配的43Sc/47Sc-PSMA-617诊疗一体化对在前列腺癌模型中的潜力

《Molecular Pharmaceutics》：Investigating the Theranostic Potential of Elementally Matched [43Sc]Sc-PSMA-617 and [47Sc]Sc-PSMA-617

本综述聚焦于诊疗一体化策略，探讨了将元素匹配的放射性钪核素（43Sc用于PET诊断，47Sc用于SPECT/治疗）与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的配体PSMA-617结合。研究表明，这两种药物在PSMA阳性肿瘤模型中展现出高特异性与良好滞留性，且诊断显像结果与后续放射治疗效果高度相关，证明了其作为精准诊疗一体化对的临床应用潜力。

　　

本文探讨了元素匹配的放射性钪核素⁴³Sc和⁴⁷Sc与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的配体PSMA-617结合，作为诊疗一体化对的潜力。诊疗一体化是一种利用诊断性放射性药物筛选可能受益于靶向放射治疗患者的策略。元素匹配的诊断与治疗化合物在化学结构上完全一致，避免了因放射性金属不同导致的药代动力学差异，从而能更精准地预测疗效并制定剂量方案。

研究背景

放射性药物领域不断发展，新的靶向分子和放射性核素不断涌现。选择合适的诊疗一体化核素对，需同时考虑其衰变特性和化学性质。理想的诊断核素应发射适合正电子发射断层扫描（PET）或单光子发射计算机断层扫描（SPECT）的光子，而治疗核素则应发射α粒子、β-粒子或俄歇电子等。68Ga]Ga-PSMA-11 with [¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617 and the proposed elementally matched pair [⁴³Sc]Sc-PSMA-617 with [⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617.">

文献表明，仅螯合放射性金属不同，化合物的药代动力学也可能存在差异。相比之下，元素匹配的诊疗一体化化合物能形成化学结构完全相同的复合物，拥有相同的药代动力学特征，这一优势使得诊断剂可用于准确预测治疗剂的反应并确定其剂量学。放射性钪核素三组合⁴³Sc、⁴⁴Sc和⁴⁷Sc已被提出用于诊疗一体化应用，其中⁴³Sc和⁴⁴Sc通过正电子衰变适合诊断成像，而⁴⁷Sc通过β-衰变，是靶向放射治疗的理想选择。前列腺特异性膜抗原（PSMA）在去势抵抗性转移性前列腺癌中过度表达，是重要的治疗靶点。

方法与材料

研究使用内部生产的⁴³Sc和⁴⁷Sc放射性标记PSMA-617，络合率高于99%。[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617在人和小鼠血清中孵育长达14天仍保持超过99%的完整性，显示出极高的体内外稳定性。体外研究在LNCaP（PSMA阳性）和PC-3（PSMA阴性）细胞系中进行，包括细胞摄取、竞争性结合实验和内化研究。体内研究则使用LNCaP或PC-3肿瘤模型小鼠，进行PET和SPECT成像以及生物分布实验。

体外研究结果

饱和结合实验显示，[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617的解离常数（K_d）为1.98 ± 0.01 nM，表明其对PSMA受体具有高亲和力。47Sc]Sc-PSMA-617 illustrates a K_dof 2 nM. (B) The cellular uptake of 1 nM [⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617 in LNCaP, LNCaP+100 μM 2-PMPA, PC-3, and PC-3 + 100 μM 2-PMPA, analyzed using one-way ANOVA test. (C) The internalization of 1 nM [⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617 in LNCaP cells up to 72 h.">

细胞摄取研究表明，[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617在LNCaP细胞中的摄取显著高于使用PSMA抑制剂2-PMPA阻断的LNCaP细胞以及PC-3细胞，证明了其对PSMA受体的高特异性和靶向性。内化研究显示，[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617在LNCaP细胞中的内化在24小时内达到约70.5%，并在72小时内保持稳定，这表明药物能有效进入并滞留于肿瘤细胞内，这对于实现有效的放射治疗至关重要。

体内PET成像与[⁴³Sc]Sc-PSMA-617特异性

携带LNCaP肿瘤的小鼠注射[⁴³Sc]Sc-PSMA-617后，PET成像显示药物在肿瘤中有明显摄取，并且心脏、肾脏和肝脏的标准摄取值均值（SUV_mean）随时间下降，而膀胱摄取增加，表明复合物通过肾脏系统排泄。重要的是，肝脏的SUV_mean随时间下降，这与文献中报道的游离钪在肝脏非特异性摄取的情况不同，表明[⁴³Sc]Sc-PSMA-617稳定性良好。

为了验证体内特异性，研究比较了LNCaP肿瘤组、PC-3肿瘤组以及使用2-PMPA阻断的LNCaP肿瘤组。结果显示，[⁴³Sc]Sc-PSMA-617在LNCaP肿瘤中的摄取（2.2 ± 0.3 %ID/g）显著高于阻断组和PC-3组，证明其在体内对PSMA具有结合特异性。43Sc]Sc-PSMA-617 PET scans of three groups at 1 h postinjection for LNCaP, PC-3 and blocked LNCaP tumor bearing mice. (B) Tumor [⁴³Sc]Sc-PSMA-617 PET SUV_meanat 1 h postinjection for LNCaP, PC-3, and blocked LNCaP analyzed using a one-way ANOVA. (C) Tumor %ID/g biodistribution at 1.5 h for LNCaP, PC-3 and blocked LNCaP tumors analyzed using a one-way ANOVA.">

鉴于⁴³Sc的半衰期较长（3.89小时），研究进行了更长时间点的PET成像。结果表明，[⁴³Sc]Sc-PSMA-617在LNCaP肿瘤中的摄取可保留超过8小时，同时从非靶组织中清除。这意味着该药物可用于比半衰期较短的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-11更晚时间点的成像，可能有利于检测靠近肾脏和膀胱等排泄器官的转移灶。

与[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617的比较

研究比较了[⁴³Sc]Sc-PSMA-617与临床常用的[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617。两者在LNCaP肿瘤中的摄取无显著差异。然而，[⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617在肝脏中的摄取显著高于[⁴³Sc]Sc-PSMA-617。43Sc]Sc-PSMA-617 and [⁶⁸Ga]Ga-PSMA-617 PET scans in animals bearing LNCaP-tumors at 1 h postinjection. (B) Tumor PET SUV_meancomparison. (C) The tumor-to-muscle, tumor-to-blood, tumor-to-kidney, and tumor-to-liver%ID/g ratios. (D) The biodistribution of select organs.">

结合已有文献，结论指出：[⁴³Sc]Sc或[⁴⁴Sc]Sc可以替代[⁶⁸Ga]Ga作为与[¹⁷⁷Lu]Lu化学性质更相似、且可进行更晚时间点成像的诊断剂；而使用元素匹配的诊疗一体化对将完全消除因放射性金属不同导致的诊断剂与治疗剂之间的组织分布差异。

体内SPECT成像与[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617滞留性

利用⁴⁷Sc更长的半衰期（3.35天），研究对携带LNCaP肿瘤的小鼠进行了长达48小时的SPECT成像。结果显示，[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617在PSMA阳性肿瘤中的摄取值在24小时到48小时之间没有显著差异，表明治疗化合物在肿瘤内滞留良好，这有助于最大化对肿瘤的辐射剂量输送。47Sc]Sc-PSMA-617 SPECT scans of mice bearing LNCaP tumors at 4, 24, and 48 h postinjection. (B) SPECT SUV_meancomparison for LNCaP tumors images at 4, 24, and 48 h. (C) The%ID/g ratio comparison between tumor-to-muscle, tumor-to-blood, and tumor-to-kidney at 24 and 48 h. (D) The biodistribution of animals at 25 h and 49 h postinjection.">

此外，所有其他器官的%ID/g均显著低于肿瘤，其中大肠在非肿瘤器官中摄取最高。这些结果与已报道的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617在小鼠LNCaP肿瘤模型中的生物分布相似，表明两者具有可比性。

纵向诊疗一体化研究

研究进行了一项盲法纵向诊疗一体化研究，旨在确定[⁴³Sc]Sc-PSMA-617的PET结果是否能预测[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617在LNCaP荷瘤小鼠中的治疗效果。小鼠被随机分为三组：高剂量组（25.9 MBq [⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617）、低剂量组（11.1 MBq）和对照组（生理盐水）。结果表明，两个治疗剂量组均能显著延缓肿瘤生长并提高生存率，且高剂量组的效果优于低剂量组。

最关键的分析显示，[⁴³Sc]Sc-PSMA-617的肿瘤SUV_mean与小鼠的生存时间存在强烈的线性相关。对于高剂量组和低剂量组，更高的SUV_mean都预示着更长的生存期。mean values of 25.8 MBq cohort vs the survival time of the 25.8 MBq cohort. (B) Plot and linear regression of the SUV_meanof 11.1 MBq cohort vs the survival time of the low dose cohort.">

由于[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617与[⁴³Sc]Sc-PSMA-617化学结构完全相同，诊断化合物更高的摄取意味着治疗化合物也会有更高的摄取，从而带来更好的治疗反应。这一发现强有力地支持了放射性钪核素作为诊疗一体化对的应用价值。

讨论与结论

本研究成功合成了两种化学结构完全相同的靶向PSMA的钪放射性药物，它们均表现出高纯度、高稳定性以及对PSMA的体内外高特异性和良好滞留性。与临床常用的[⁶⁸Ga]Ga/¹⁷⁷Lu组合（化学相似）相比，元素匹配的⁴³Sc/⁴⁷Sc对能够形成化学结构完全一致的复合物，从而避免了因金属离子不同可能导致的药代动力学差异，使得基于诊断PET成像结果来精准预测治疗效果和计算治疗剂量成为可能。

纵向诊疗一体化研究证明，[⁴³Sc]Sc-PSMA-617的PET显像结果可以高度预测[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617的治疗效果，更高的肿瘤SUV_mean与更长的生存期显著相关。这为基于个体化影像特征制定精准的放射治疗方案提供了概念验证。未来研究可进一步探索基于PET成像结果制定[⁴⁷Sc]Sc-PSMA-617的个体化剂量方案，并开展相应的剂量学和治疗后毒性研究。

总之，这项研究证实了⁴³Sc和⁴⁷Sc作为一对元素匹配的诊疗一体化放射性核素的巨大潜力。利用化学结构完全一致的诊断放射性药物，不仅可以确定治疗复合物的剂量学，预测治疗反应，还能通过连续的诊断PET扫描来监测和优化对靶向钪放射治疗的反应，从而推动精准个性化医疗的发展。