关于Pestalachloride B的研究：6/7/6三环骨架的合成

《Organic Letters》：Studies toward Pestalachloride B: Synthesis of the 6/7/6 Tricyclic Scaffold

抗生素耐药性治理需求催生新型抗生素研发，本研究首次系统探索了 pestalachloride B（6/7/6三环结构）的合成策略。通过对比两种裂解途径，发现采用醚键优先策略能高效构建核心骨架（内酯环化产率74%），但面临羟基甲基化（8%总产率/11步）和氧化去保护（失败）的关键技术瓶颈。最终建立的三环合成范式为同类天然产物研究提供新思路。

　　

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抗生素治疗是现代医疗保健的重要组成部分，为了应对抗菌素耐药性的增加，需要发现具有新作用机制的抗生素。从Pestalotiopsis adusta中分离出的Pestalachloride B是一种属于pestalone天然产物家族的化合物，它对临床上相关的耐抗菌性革兰氏阳性细菌表现出强效和选择性的抗菌活性。在这里，我们报告了首次专门针对Pestalachloride B的合成研究。为了构建这种罕见的6/7/6三环骨架，我们评估了两种关键的断裂方式，并发现了一种关键的Parham型分子内环化方法，该方法能够以74%的产率获得所需的骨架，从而通过11个步骤以8%的总产率获得了含有完整Pestalachloride B结构的中间体。

苯酚酮类天然产物pestalone最早于2001年从Pestalotia菌株CNL-365中分离出来。自其被发现以来，已经发现了20多种相关的苯酚酮类天然产物。(1) Pestalone家族的天然产物具有多种抗菌和细胞毒性活性，因此在过去十年中成为了合成化学家的研究目标。Kaiser和Schmalz首次报道了针对pestalone的合成尝试。(2)他们的策略是首先将两个芳香片段连接起来，然后再对生物芳基核心进行修饰。然而，他们在后期甲酰化步骤中未能成功，仅得到了des-formyl-pestalone。不到一年后，Iijima及其同事通过连接两个预先修饰的芳香片段成功合成了pestalone。(3)最近，Arredondo和Slavov也独立发表了关于pestalone及相关苯酚酮类天然产物的合成方法。(4,5)

尽管在合成方面取得了进展，但目前尚未有关于Pestalachloride B(1)或pestalotinones B–C的合成报道，这两种化合物都具有独特的6/7/6三环骨架。特别是1被证实具有强效的抗菌活性，其对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素的粪肠球菌（VRE）的最小抑制浓度（MIC）分别为2.5、1.25和5 μg/mL。(6)与其他pestalone家族成员不同，1对多种哺乳动物来源的细胞系没有细胞毒性(<50 μM)(6)。这种选择性的抗菌活性及其独特的6/7/6三环骨架促使我们团队对这种化合物进行了研究。

图1

图1. Pestalone天然产物的结构及Pestalachloride B的逆合成分析。

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从逆合成的角度来看，我们设想了两种形成中央7元环的途径：1) 1,2-加成（图1，红色），得到线性醚前体2；2) 取代（图1，蓝色），得到线性苯酚酮前体3。值得注意的是，这两种方法都可以使用相同的官能化片段4和5作为起始原料。鉴于Kaiser和Schmalz(2)以及Iijima(3)之前的研究，我们首先选择了通过醚化途径来构建7元环骨架。

首先，我们意识到需要对酚类官能团进行保护，因此开始优化保护基团的选择图2。为了制备被保护的西方片段12和13，我们首先对3,5-二羟基苯甲酸(6进行了二溴化处理，得到7，(7)，然后使用MOMCl或MEMCl对酚类和羧酸进行保护。这两种保护方法都取得了中等产率。接下来，使用DIBAL对MOM-和MEM-保护的中间体进行了顺利的还原。(8)通过DMP氧化，获得了醛类片段12和13，产率中等至较高。

图2

图2. 用于合成中间体19和20的醇类保护基团的评估。

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为了制备东方片段< />

14，我们将其与SO₂Cl₂反应，在使用2.05当量时，二氯化的选择性非常好。然后用Br₂对剩余的芳香位置进行溴化，得到16(2)，最后使用MOMCl或MEMCl对酚类进行保护，得到17和18。有了这些被保护的东方和西方芳香片段后，我们着手研究哪种片段在1,2-加成反应中最为合适。我们发现MOM是最优的保护基团；当R¹ = R² = MOM时，19的产率为81%。相比之下，当R¹ = R² = MEM时，尽管18被完全消耗，20的产率却非常低，这可能是由于反应位点正对位置的立体阻碍所致。

接下来，通过DMP和NaHCO₃

处理，将二芳基甲醇氧化为苯酚酮，产率达到了78%（通过X射线晶体学确认，CCDC 2491749)(5)。然后我们着手引入羟甲基基团，这是完成7元醚结构所必需的。

最初，我们尝试使用Stille偶联法将22

与(三丁基锡)甲醇反应，但经过广泛筛选后未能检测到所需的苯基醇(表S2)(9,10)(9,10)作为替代方案，我们考虑是否可以通过将来自22的有机锂物种与适当的亲电试剂进行亲核加成来获得苯基醇。为了直接获得羟甲基化化合物，我们设想使用甲醛等亲电试剂(11)，但甲醛和甲醛均未能按预期反应。相反，我们筛选了其他的一碳亲电试剂，发现当使用过量乙醇醛时，可以生成所需的苯基醇(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(表S3)(