在150万名参与者中进行的男性和女性性染色体三体综合征的表型范围关联研究：这些参与者来自“百万退伍军人计划”（Million Veteran Program）、FinnGen和英国生物银行（UK Biobank）

《Obstetrics & Gynecology》：Phenome-wide Association Study of Male and Female Sex Chromosome Trisomies in 1.5 Million Participants of Million Veteran Program, FinnGen, and UK Biobank

性别染色体三体（SCTs）患者多未确诊，且与心血管、呼吸、代谢等多种慢性疾病显著相关，各亚型存在特异性健康问题。该研究通过整合三个生物样本库数据（MVP、FinnGen、UK Biobank），利用全基因组关联分析，发现SCTs普遍增加这些疾病风险，并验证了基因剂量增加的核心致病机制。

　　

摘要 通俗语言总结

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性染色体三体综合征（SCTs）是由于多出一条X染色体或Y染色体引起的，是最常见的染色体异常之一，但仍然被严重忽视。克氏综合征（47,XXY）是最常被诊断出的SCT类型，因此也成为相关并发症研究的主要焦点；而47,XYY和47,XXX患者通常未被诊断出来，相关研究也较为有限。这种依赖临床确诊病例的方法引入了偏见，限制了对SCT相关疾病全貌的理解，尤其是在身体健康结果方面。大规模生物数据库通过将基因数据与医疗记录关联起来，为研究所有类型（包括已诊断和未诊断的）的SCT提供了独特的机会。

数据来自三个大型基于人群的生物数据库：百万退伍军人计划（MVP）、FinnGen和英国生物银行（UK Biobank），这些数据库都包含了与详细电子健康记录关联的基因型血液DNA。MVP队列始于2011年，涵盖了约65万名退伍军人；FinnGen包含50万名芬兰人，其记录可追溯至1969年或更早；英国生物银行则是一个由50万名40至70岁志愿者组成的前瞻性队列，招募工作始于2006年。研究人员通过分析SNP阵列数据来确定X染色体和Y染色体的相对信号强度，从而推断出染色体的拷贝数。正式被诊断出的患者数量来自ICD-9或ICD-10编码。疾病结果通过phecodes（具有临床意义的国际疾病分类（ICD）代码）进行记录，并按系统分类。使用匹配的病例对照设计评估了不同SCT亚型与终生疾病风险之间的关联，每个SCT携带者都与五个对照组个体在基因性别、出生年份和遗传背景上进行了匹配。

在研究的150万人中，有2769人（0.19%）被发现有SCT，其中绝大多数（86.2%）未被诊断。不同亚型的诊断率有所不同：47,XXY患者的诊断率为26.2%，47,XYY患者为1.4%，47,XXX患者为6.4%。全基因组关联分析发现了数百种疾病关联，涉及几乎所有器官系统，其中43种疾病在三种SCT中均有出现，主要表现为心血管、呼吸系统和代谢系统疾病。血管疾病（如静脉血栓栓塞、动脉粥样硬化和脑血管疾病）在不同SCT亚型中表现出强烈的关联；代谢性和呼吸系统疾病（如肥胖、2型糖尿病、哮喘和睡眠呼吸暂停）在SCT亚型中也比较普遍。还发现了特定亚型的关联特征：生殖和骨骼疾病多见于47,XXY患者，某些肾脏和感染性疾病多见于47,XXX患者，而47,XYY患者没有独特的表型特征。

研究结果表明，大多数SCT患者在成年后仍未被诊断出来，并且会面临多种慢性疾病的困扰，这些疾病在不同SCT亚型中普遍存在。尽管历史上许多这类表型被归因于性腺功能减退（尤其是47,XXY病例），但染色体核型、遗传性别和队列之间的共性表明，性染色体基因拷贝数的增加在SCT的病理生理机制中起着核心作用。在所有三种SCT中均观察到的血管表型（如静脉血栓栓塞和慢性静脉疾病）与先前的研究结果一致，未来研究应探讨可能的潜在病因。该研究的局限性包括依赖于电子健康记录（EHR）进行表型分析、不同生物数据库之间的同质性以及评估表型严重程度或祖先群体差异的能力有限。

（摘自《美国人类遗传学杂志》2025;112:2088–2101. doi:10.1016/j.ajhg.2025.07.017）

通俗语言总结：本研究利用三个大型生物数据库的数据，探讨了性染色体三体综合征（SCTs）相关的健康风险。研究发现，在150万名研究对象中，0.19%的人患有SCT，且大多数病例未被诊断。研究发现了数百种疾病关联，尤其是心血管、呼吸系统和代谢系统疾病，这些疾病在不同SCT亚型中存在差异。具体健康问题因亚型而异：生殖和骨骼疾病在47,XXY患者中更为常见；某些肾脏和感染性疾病在47,XXX患者中较为集中；47,XYY患者没有独特的表型特征。研究结果表明，性染色体基因拷贝数的增加与SCT相关的健康问题有关，这凸显了进一步研究潜在病因的必要性。

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