P75神经营养因子受体在阿尔茨海默病中影响成年海马区神经发生的动态过程

《Alzheimer's Research & Therapy》：p75 neurotrophin receptor shapes the dynamics of adult hippocampal neurogenesis in Alzheimer’s disease

p75NTR通过调控神经干细胞增殖、分化及存活影响阿尔茨海默病相关神经发生异常，其机制具有跨物种一致性，为AD治疗提供新靶点。

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种以记忆丧失和认知能力下降为主要特征的神经退行性疾病。AD导致成年海马区神经发生（即在齿状回中生成新神经元的过程）受损，这与认知功能障碍密切相关。成年神经发生依赖于神经营养因子信号传导，但在生理或病理条件下，p75泛神经营养因子受体（p75NTR）的具体作用仍不清楚。在本研究中，我们探讨了p75NTR在生理和神经退行性条件下对成年神经发生的影响，重点关注AD情况。

方法

我们使用了产生淀粉样蛋白的5xFAD AD小鼠模型，以及p75NTR的全敲除和条件性敲除小鼠。此外，我们还构建了5xFAD/p75NTR敲除模型，以直接研究p75NTR在成年神经发生和AD中的作用。通过注射5-溴-2′-脱氧尿苷来检测神经干细胞增殖，并进行免疫组化分析以识别关键的神经发生标志物，从而对p75NTR的影响进行了时空评估。此外，转录组分析确定了依赖p75NTR的基因网络。为了将这些发现推广到人类并具有转化意义，我们还在人类诱导的多能干细胞衍生的神经干细胞（iPSCs衍生的NSCs）中研究了p75NTR的作用，以观察其在有毒淀粉样蛋白-β存在下的信号传导情况。

结果

在小鼠中删除p75NTR会导致NSC增殖减少、分化异常以及齿状回中神经元存活率下降，而条件性敲除系的结果表明，p75NTR通过超出NSC范围的机制调节这些过程。在AD患者中，尤其是在5xFAD小鼠中，神经发生会在早期阶段短暂增加，但随后会下降。这种补偿性反应在5xFAD/p75NTR敲除突变体中不存在，这些突变体表现出更严重的缺陷，表明p75NTR对疾病过程有依赖性。转录组分析揭示了与增殖、分化和存活变化一致的基因网络。最后，在人类iPSCs衍生的NSCs中证实了p75NTR的表达，且受体抑制显著降低了淀粉样蛋白-β引起的毒性，表明该受体在不同物种中具有保守的功能。

结论

综上所述，这些发现支持p75NTR在生理和AD相关条件下对海马区神经发生具有重要调节作用。通过将p75NTR的功能与啮齿类和人类神经干细胞的反应联系起来，本研究表明p75NTR不仅对维持神经发生至关重要，而且可能是未来AD治疗的潜在靶点。

图形摘要

p75NTR在生理和阿尔茨海默病条件下调节成年海马区的神经发生。

p75神经营养因子受体（p75NTR）在成年海马齿状回中的功能示意图。在生理条件下，p75NTR通过细胞非自主微环境机制支持神经干细胞（NSC）的增殖、适当的神经元分化和成熟，这可能是由成熟神经元中的p75NTR表达介导的。删除p75NTR会减少NSC增殖，导致未成熟神经元积累，影响神经元最终成熟，并增加海马神经发生微环境中的细胞死亡；而特异性删除NSC则没有影响，表明这是外部调节而非干细胞或胶质细胞的内在缺陷。在5xFAD阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，疾病早期阶段NSC增殖和未成熟神经元生成会暂时增加，但在5xFAD/p75NTR敲除小鼠中这种补偿性反应消失。到4个月时，5xFAD小鼠的增殖和未成熟神经元生成减少，p75NTR的删除进一步加剧了这些缺陷，表明其在AD早期阶段的关键作用，同时也突显了p75NTR作为海马区神经发生的关键调节因子。

背景

阿尔茨海默病（AD）是一种以记忆丧失和认知能力下降为主要特征的神经退行性疾病。AD导致成年海马区神经发生受损，这与认知功能障碍密切相关。成年神经发生依赖于神经营养因子信号传导，但在生理或病理条件下，p75泛神经营养因子受体（p75NTR）的具体作用仍不清楚。在本研究中，我们探讨了p75NTR在生理和神经退行性条件下对成年神经发生的影响，重点关注AD情况。

方法

我们使用了产生淀粉样蛋白的5xFAD AD小鼠模型，以及p75NTR的全敲除和条件性敲除小鼠。此外，我们还构建了5xFAD/p75NTR敲除模型，以直接研究p75NTR在成年神经发生和AD中的作用。通过注射5-溴-2′-脱氧尿苷来检测神经干细胞增殖，并进行免疫组化分析以识别关键的神经发生标志物，从而对p75NTR的影响进行了时空评估。此外，转录组分析确定了依赖p75NTR的基因网络。为了将这些发现推广到人类并具有转化意义，我们还在人类诱导的多能干细胞衍生的神经干细胞（iPSCs衍生的NSCs）中研究了p75NTR的作用，以观察其在有毒淀粉样蛋白-β存在下的信号传导情况。

结果

在小鼠中删除p75NTR会导致NSC增殖减少、分化异常以及齿状回中神经元存活率下降，而条件性敲除系的结果表明，p75NTR通过超出NSC范围的机制调节这些过程。在AD患者中，尤其是在5xFAD小鼠中，神经发生会在早期阶段短暂增加，但随后会下降。这种补偿性反应在5xFAD/p75NTR敲除突变体中不存在，这些突变体表现出更严重的缺陷，表明p75NTR对疾病过程有依赖性。转录组分析揭示了与增殖、分化和存活变化一致的基因网络。最后，在人类iPSCs衍生的NSCs中证实了p75NTR的表达，且受体抑制显著降低了淀粉样蛋白-β引起的毒性，表明该受体在不同物种中具有保守的功能。

结论

综上所述，这些发现支持p75NTR在生理和AD相关条件下对海马区神经发生具有重要调节作用。通过将p75NTR的功能与啮齿类和人类神经干细胞的反应联系起来，本研究表明p75NTR不仅对维持神经发生至关重要，而且可能是未来AD治疗的潜在靶点。

图形摘要

p75NTR在生理和阿尔茨海默病条件下调节成年海马区的神经发生。

p75神经营养因子受体（p75NTR）在成年海马齿状回中的功能示意图。在生理条件下，p75NTR通过细胞非自主微环境机制支持神经干细胞（NSC）的增殖、适当的神经元分化和成熟，这可能是由成熟神经元中的p75NTR表达介导的。删除p75NTR会减少NSC增殖，导致未成熟神经元积累，影响神经元最终成熟，并增加海马神经发生微环境中的细胞死亡；而特异性删除NSC则没有影响，表明这是外部调节而非干细胞或胶质细胞的内在缺陷。在5xFAD阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，疾病早期阶段NSC增殖和未成熟神经元生成会暂时增加，但在5xFAD/p75NTR敲除小鼠中这种补偿性反应消失。到4个月时，5xFAD小鼠的增殖和未成熟神经元生成减少，p75NTR的删除进一步加剧了这些缺陷，表明其在AD早期阶段的关键作用，同时也突显了p75NTR作为海马区神经发生的关键调节因子。