《Alzheimer's Research & Therapy》：Akkermansia muciniphila reduces neuroinflammation and Aβ deposition via tryptophan metabolism in the APP/PS1 mouse model of Alzheimer’s disease
编辑推荐：
本研究发现，补充肠道有益菌Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) 能重塑APP/PS1阿尔茨海默病(AD)小鼠的肠道菌群，增加吲哚-3-乙酸(IAA)和色氨酸等代谢物，并调节外周与中枢炎症细胞因子。其核心机制在于通过激活芳香烃受体(AhR)/核因子κB (NF-κB)/NLR家族 pyrin 域包含蛋白3 (NLRP3)信号通路，显著改善认知缺陷、减轻脑内淀粉样蛋白β (Aβ)斑块沉积和神经炎症。该研究为通过“菌群-肠-脑轴”干预AD提供了新的潜在策略。
文章内容归纳总结
引言
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，以大脑中淀粉样蛋白β (Aβ)沉积、神经炎症和认知障碍为特征。越来越多的证据表明，肠道菌群失调与AD的进展密切相关。Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) 作为一种有益肠道细菌，已被证明能改善多种疾病的炎症状况和认知缺陷，但其在AD的“菌群-肠-脑轴”中的具体作用机制尚不明确。本研究旨在探究A. muciniphila是否以及如何通过调节菌群代谢与免疫炎症来影响AD的病理进程。
A. muciniphila改善APP/PS1小鼠的认知缺陷并减轻Aβ沉积
研究首先在3月龄的APP/PS1转基因AD小鼠中，通过连续90天灌胃给予A. muciniphila。莫里斯水迷宫(MWM)测试结果显示，接受A. muciniphila处理的AD小鼠在学习阶段的逃逸潜伏期显著缩短，在记忆探查阶段穿越平台位置的次数增加，在目标象限停留的时间延长，表明其空间学习和记忆能力得到显著改善。
同时，免疫组织化学染色分析显示，与未处理的AD小鼠相比，A. muciniphila处理显著减少了小鼠海马体和皮质中Aβ斑块的沉积面积。这些结果表明，A. muciniphila能够有效缓解AD模型小鼠的核心神经病理学特征并改善其认知功能。
A. muciniphila改变APP/PS1小鼠的肠道菌群多样性和组成
为了探究A. muciniphila对肠道微生态的影响，研究对小鼠粪便进行了16S rRNA基因测序。分析发现，A. muciniphila处理显著改变了肠道菌群的β多样性，并增加了α多样性指数。在菌群组成上，处理组小鼠肠道中Akkermansia、Oscillospira和Prevotella等菌属的相对丰度增加，而Allobaculum、Lactobacillus和Bifidobacterium等菌属的丰度下降。线性判别分析(LDA)效应量(LEfSe)分析进一步确认，A. muciniphila处理重塑了肠道菌群结构，富集了包括Verrucomicrobiaceae和部分厚壁菌门(Firmicutes)成员在内的有益类群。
A. muciniphila增加APP/PS1小鼠肠道菌群衍生的短链脂肪酸
基于菌群组成的改变，研究进一步利用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术检测了盲肠内容物中的短链脂肪酸(SCFAs)。结果显示，AD小鼠的丁酸和乙酸水平较野生型(WT)小鼠显著降低。而A. muciniphila处理有效地恢复了AD小鼠体内这两种关键SCFAs的水平，表明其能够部分纠正AD相关的微生物代谢物输出异常。
A. muciniphila重塑APP/PS1小鼠肠道菌群的代谢途径
接下来，研究通过靶向代谢组学分析了血清代谢谱。在A. muciniphila处理的AD小鼠中，共有62种代谢物水平显著上调，28种下调。其中，吲哚-3-乙酸(IAA)、色氨酸、乙酸、肉桂酸、乌头酸和苏氨酸等代谢物水平上升；而异亮氨酸、鸟氨酸、N-乙酰神经氨酸(NANA)和二十二碳五烯酸(DPA)等水平下降。相关性分析发现，血清中IAA、色氨酸和乙酸水平的升高与MWM测试中更优的认知表现（更短的逃逸潜伏期、更长的目标象限停留时间和更多的平台穿越次数）呈显著正相关。
非靶向代谢组学的京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析进一步表明，色氨酸代谢和SCFA生物合成是受A. muciniphila影响最显著的前两位代谢通路。
A. muciniphila减轻外周炎症并改善肝脏脂质积累
通过多重微球免疫分析法检测血清细胞因子发现，A. muciniphila处理显著降低了AD小鼠外周促炎细胞因子的水平，包括白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等；同时增加了抗炎细胞因子IL-4、IL-10和IL-22的水平。这表明A. muciniphila诱导了系统性的抗炎环境转变。
此外，研究还发现A. muciniphila处理降低了AD小鼠血清总胆固醇(TC)水平，组织学染色也显示其减轻了肝脏的脂质积累和脂肪变性，提示其对AD伴随的代谢异常具有改善作用。
A. muciniphila通过调控AhR/NF-κB/NLRP3信号轴并减少小胶质细胞活化发挥神经保护作用
机制探究方面，蛋白质印迹(WB)分析显示，A. muciniphila处理增强了AD小鼠海马体中芳香烃受体(AhR)的活化，同时抑制了核因子κB (NF-κB) p65亚基的磷酸化及其下游环氧合酶-2 (Cox-2)的表达。此外，A. muciniphila处理还显著降低了海马体中NLR家族 pyrin 域包含蛋白3 (NLRP3)炎症小体相关蛋白（包括NLRP3、ASC、Caspase-1、IL-1β和IL-18）的表达水平。
免疫荧光染色进一步证实，A. muciniphila处理减少了AD小鼠大脑皮质和海马体中NLRP3的表达，并降低了离子钙接头蛋白分子1 (Iba1)阳性小胶质细胞的活化。值得注意的是，使用特异性NLRP3抑制剂MCC950处理也得到了类似的效果，两者均能改善认知功能、减少Aβ沉积和小胶质细胞活化。
结论
综上所述，本研究表明，补充A. muciniphila能够通过“菌群-肠-脑轴”多层面地干预AD进程：它重塑肠道菌群，增加有益代谢物（如SCFAs、IAA和色氨酸）的产生，调节全身及中枢炎症状态。其核心神经保护机制在于激活AhR，并抑制NF-κB/NLRP3介导的炎症通路，从而最终改善AD模型小鼠的认知缺陷、减轻Aβ病理沉积和神经炎症。这些发现为利用A. muciniphila或其活性代谢物作为预防或延缓AD进展的潜在策略提供了新的实验依据和机制见解。
